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sinapsis tomas südhof

La acción de cualquier fármaco requiere  una concentración adecuada en el medio que baña el órgano diana (dosis-concentración). El paso del fármaco hasta la circulación sanguínea se conoce como ABSORCIÓN dentro de la FARMACOCINÉTICA. Paso de fármacos a través de las membranas biológicas, dosis y concentraciones plasmáticas alcanzadas, lo que el organismo hace sobre el fármaco.

Como biólogo no puedo dejar el punto de vista evolutivo de la MEMBRANA. Oparin estaba a favor de la existencia del “coacervado”, las gotitas de coacervados pueden variar de tamaño desde una micra hasta 500 micras. Muchas se encuentran separadas del “medio” por la membrana, un engrosamiento de la parte externa del polímero, cuya función es el aislamiento del medio externo.

Esto es de gran importancia en los eucariotas, como forma de establecer una separación entre ellos y el exterior, ya que los sistemas vivientes tienen tres exigencias fundamentales:

  1. Membrana que separa el organismo vivo del entorno.
  2. Metabolismo con enzimas.
  3. Genes que transmiten información a los descendentes.

Así lo primero que tiene que solucionar un microorganismo es captar los nutrientes del exterior. La bicapa lipídica de la membrana impidiendo la entrada de sustancias por su acción impermeable, tiene que disponer de mecanismos específicos para la entrada de nutrientes, conociendo estos factores vamos a facilitar el paso de los fármacos a través de la membrana.

De siempre se consideran tres formas de transporte de sustancias a través de la membrana:

  • TRANSPORTE PASIVO INESPECÍFICO O DIFUSIÓN SIMPLE

Consiste en la difusión pasiva de sustancias, debido a que la membrana es impermeable, tiene que haber una diferencia de concentración a ambos lados de la membrana.

Influyen:

a) constante de permeabilidad (P)

b) área o superficie total (A) a través de la que se produce el transporte.

  • TRANSPORTE PASIVO ESPECÍFICO O DIFUSIÓN FACILITADA

Permite el paso de compuestos por difusión a través de transportadores estereoespecíficos y sobre la base de un gradiente de concentración. El transportador suele ser una proteína PERMEASA o FACILITADOR, donde la conformación determina un canal interior, la proteína tiene un cambio estructural que libera la molécula en el interior.

La difusión facilitada tiene propiedades de reacción enzimática:

a) especificidad de sustrato

b) cinética de saturación Michaelis-Menten, la velocidad de transporte aumenta con la concentración de sustrato, hasta un valor límite (Vmax).

Evolutivamente este sistema de transporte es común entre los eucariotas debido a que es frecuente que se den gradientes de concentración de los nutrientes.

FACTORES DETERMINANTES DE LA DIFUSIÓN PASIVA

  • tamaño (peso molecular)
  • área de absorción
  • liposolubilidad (velocidad): coeficiente de partición lipido agua
  • ionización (capacidad de paso): ecuación de Henderson-Hasselbalchconcepto de pH y pK

concepto de atrapamiento iónico

  • TRANSPORTE ACTIVO

Es el transporte de sustancias en contra de gradiente de concentración, lo que requiere un gasto de energía:

a) gradiente de H+ (potencial electroquímico de protones) creado a ambos lados de la membrana, por respiración y fotosíntesis.

b) por hidrólisis de ATP

Evolutivamente es más propio de procariotas donde se encuentran en una baja concentración de nutrientes, se basan en permeasas, una vez captado el sustrato con afinidad, se libera la sustancia en el interior celular.

  1. transporte activo ligado a simporte de protones
  2. transporte activo ligado a simporte de iones Na+
  3. transporte activo dirigido por ATP
  4. transporte acoplado a translocación de grupos (unión covalente con un grupo químico)frecuente en bacterias aerobias o anaerobias que recurren a la fermentación.

FACTORES DETERMINANTES DEL TRANSPORTE ACTIVO

  • difusión facilitada a favor de gradiente
  • transporte activo (selectivo, competitivo, saturable)

        1.transportador neutro de aminoácidos (LNAA)

           levodopa, baclofen, alfametildopa

       2.transportador de oligopeptidos (Pept-1)       

           captopril, otros IECAs y amino betalactámicos

       3.transportador de ácidos monocarboxílicos

           pravastatina, ácido amino salicílico

 

 

Ahora vamos a mirar las VIAS DE ADMINISTRACIÓN DE FÁRMACOS relacionadas con la  ABSORCIÓN.

A) Absorción de fármacos por vía gastrointestinal

  • variables de carácter químico
  • ácido o base
  • grado de ionización
  • peso molecular
  • liposolubilidad
  • variables fisiológicas

motilidad gástrica

pH

área

flujo esplácnico

presencia de comida

  • interacciones farmacomedicamentosasfenómeno de primer pasoflora bacteriana
  • factores galénicospreparacionesmicronizacióntamaño de las partículas

    B) Efecto de la comida sobre la absorción de fármacos

  • Disminuye la velocidad de absorción o la biodisponibilidad
  • Algunos medicamentos necesitan un pH de digestión para ser absorbidos: griseofulvina, saquinavir
  • disminuyeAAS, amoxicilina, ciprofloxacino, eritromicina, isoniazida, ketoconazol, levodopa, rifampicina, teofilina, tetraciclina
  • retrasaamoxicilina, AAS, cimetidina, digoxina, eritromicina, furosemida, paracetamol, potasio, teofilina, valproato
  • no cambiaclorpropamida, diazepam, digoxina, glibenciamida, metronidazol, prednisona, sulfamidas, bendroflumetiazida, tiouracilo, tolbutamida
  • aumentacarbamazepina, clorotiazida, dicumarol, fenitoina, griseofulvina, hidralazina, litio, nitrofurantoina, propoxifeno, propanolol

 

          C) Vías de administración de fármacos

 

  • Oral
  • Sublingual
  • Rectal
  • Tópica: cutanea, transcutanea, aerosol nasal, colirio, vaginal
  • Inhalación
  • Inyección: subcutánea, intramuscular, intravenosa, intratecal, intraarticular

 

 

Los estudios de transportes en membranas celulares son de gran importancia en las enfermedades, abren el conocimiento de los mecanismos vinculados a enfermedades.

Así Thomas C. Südholf  biólogo, neurólogo fue galardonado este año con el Premio Nobel de Medicina, junto a James E. Rothman y Randy Schelkman por sus estudios sobre estos mecanismos membranosos en la comunicación sináptica que producen enfermedades: Alzheimer, autismo, esquizofrenia. Enfermedades neurodegenerativas cerebrales relacionadas con la liberación de neurotransmisores en las sinapsis, hendiduras sinápticas y receptores postsinápticos que permiten a las neuronas intercambiar información en milisegundos.

 

Bibliografía:

  • Randa Hilal-Dandan, Laurence L. Brunton; “Manual de farmacología y terapeútica”. 2 ed. Ed. Interamericana. Mc. Graw Hill. 2008
  • David L. Nelson y Michael M. Cox; “Principios de Bioquímica” E. Omega.2009
  • Nobel Prize in Physiology or Medicine. James E. Rothman, Randy W. Schekman, Thomas Südhof.
  • https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2013/press-release/ 
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