Archivos mensuales: septiembre 2016

Barbara McClintok: regulación de la expresión génica

16 viernes Sep 2016

Posted by in cáncer, CIENCIA, Genética

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Barbara McClintok, es una científica en el desarrollo de la genética a la altura de Mendel, nació en Connecticut, Estados Unidos,  en 1902. Recibió el Premio Nobel de Medicina y Biología en 1983, por sus hallazgos sobre la existencia de estructuras móviles en los cromosomas. Las investigaciones fueron llevadas a cabo 30 años antes de recibirlo, trabajó sola y en su época no se daba la importancia que tenían sus observaciones, el premio tuvo un carácter retroactivo de sus aportaciones.

Durante la primera mitad del siglo XX, las investigaciones del papel de los cromosomas y los genes, se llevaron a cabo en plantas y el estudio de la mosca del vinagre.

Entre estos estudios uno de los que más han contribuido al conocimiento actual del cáncer fue la Dra. McClintok: “El ciclo de rotura, fusión y puente” y “las mutaciones de los genes” por la radiación fueron descubiertos en esta época. Durante la época como investigadora de Misuri, continuó la línea de mutagénesis mediante rayos X. Las rupturas producidas en el ADN durante la mitosis, desaparecían  las cromatidas rotas dando lugar a uniones después de la replicación del ADN, durante la inferfase de la siguiente mitosis, repitiéndose el ciclo y causando mutaciones masivas. Este ciclo de ruptura, fusión y formación de puentes cromosómicos demostró:

  1. La unión de cromosomas no es un proceso aleatorio
  2. Descubrió un método para producir mutaciones a gran escala, siendo así objeto de estudio en la investigación del cáncer.

Estas investigaciones abren nuevos campos en la biología y la medicina, en los años sesenta se vieron estructuras genéticas móviles en bacterias.

McClintok  llevó a cabo sus estudios en el maíz, vio que ciertas inestabilidades en las células de este, se debían a estructuras que se desplazaban en un mismo cromosoma. Iniciadora de la cartografía genética en el maíz, describió el primer mapa de ligamiento y puso de relieve el papel de los telómeros y centrómeros.

Su trabajo sobre la regulación génica y los elementos de control era complejo y novedoso en su época. Gracias a la reordenación se consigue la creación de gran cantidad de  anticuerpos por parte de los linfocitos de los vertebrados, en las cadenas pesadas las regiones se reorganizan aleatoriamente, pueden producirse unas 24.000 cadenas pesadas de anticuerpo diferente.

En 1939 fue la primera persona en describir los entrecruzamientos que se producen entre cromosomas homólogos durante la meiosis. En 1931 demostró que hay una relación entre el entrecruzamiento cromosómico meiótico y la recombinación de caracteres heredables. Así la recombinación de cromosomas y el fenotipo resultante daban lugar a la herencia de un nuevo carácter.

En los años cuarenta y cincuenta, descubrió el proceso de transposición de los elementos del genoma y lo empleó para explicar cómo los genes determinan características físicas. Los transposones aparecen en material genético procariota y eucariota, intervienen:

  • Enfermedades infecciosas
  • Resistencia bacteriana a los antibióticos
  • Cáncer
  • DNA Recombinante
  • Inmunología

Entre los años 1948 y 1959, desarrolló una hipótesis que explicaba como los elementos transponibles regulan la acción de los genes inhibiendo o modulándolos. Definió a Ds y Ac como unidades de control o elementos reguladores. La regulación génica puede explicar cómo los organismos multicelulares pueden diversificar las características de cada célula, aún cuando su genoma sea idéntico.   Su trabajo para la época era novedoso, sus contemporáneos mostraron desconfianza a sus descubrimientos.

La importancia de sus investigaciones no se valoraron hasta la década de los años 60 cuando los genetistas franceses François Jacob y Jacques Monod llegan a las mismas conclusiones trabajando con el operon lac. Tras la publicación en 1961 por ellos: “Genetic regulatory mechanisms in the synthesis of proteins” en Journal of Molecular Biology, McClintok escribió un artículo en American Naturalist comparando el funcionamiento del “operon lac” con el sistema Ac/Dc de maíz.

En los años 1970 se clonó Ac y Ds, mostrándose que eran transposones de clase II, Ac es un transposón completo, que codifica en su secuencia una transposasa funcional, lo que permite el movimiento a través del genoma.

 

Publicaciones importantes:

  • McClintock, Barbara (1929) “A cytological and genetical study of triploid maize”. Genetics 14:180-222
  • Greighton, Harriet B., and McClintok, Barbara (1931) “A Correlation of Cytological and Genetical Crossing-Over in Zea mays”. Proceedings of the National Academy of Scences 17:492-497
  • McClintock, Barbara (1931) “The order of the genes C, Sh, and W x in Zea Mays with reference to a cytologically known point in the chromosome”. Proceedings of the National Academy of Sciences 17:485-91
  • McClintock, Barbara (1941) “The stability of broken ends of chromosomes in Zea Mays”. Genetics 26:234-82
  • McClintock, Barbara (1945) “Neurospora: preliminary observations of the chromosomes of Neurospora crassa”. American Journal of Botany. 32:671-78
  • McClintock, Barbara (1950) “The origin and behavior of mutable loci in maize”. Proceedings of the National Academy of Sciences. 36:344-55
  • McClintock, Barbara (1953) “Induction of instability at selected loci in maize”Genetics 38:579-99
  • McClintock, Barbara (1961) “Some parallels between gene control systems in maize and in bacteria”. American Naturalist 95:265-77
  • McClintock, Barbara; Kato, T.A. & Blumenschein, A. (1981) “Chromosome constitution of races of maize. Its significance in the interpretation of relationships between races and varieties in the Americas”

 

 

Genes Mutadores

McClintok descubrió el efecto transponibilidad; unidades podían desplazarse físicamente en su posición dentro del mismo cromosma o también entre cromosomas distintos, llamó a estas unidades “elementos de control”, en unos casos puede actuar sobre sus vecinos genéticos inmediatos, y en otro caso, el elemento de control también puede determinar en qué momento se produce la actividad genética. El elemento de control son genes que regulan la actividad de otros genes a niveles muy básicos, contribuyendo con la mutabilidad. Monroe W. Strickberger

 

 

Transposición vía intermediarios de ADN y ARN

Los elementos que se mueven por transposición, se denominan “elementos transponibles” o “transposones”. Se dividen en dos clases generales, dependiendo si se transponen mediante un intermediario de ADN o por un intermediario de ARN.

Las secuencias de inserción se componen solamente del gen de la enzima que participa en la transposición (transposasa) flanqueada por repeticiones invertidas cortas, que son los sitios donde actúa la transposasa. Los transportes complejos se componen de dos secuencias de inserción que flanquean a otros genes, que se mueven como una unidad. Este mecanismo produce la integración de una copia del transposón en una nueva posición del genoma, mientras que la otra copia permanece en su posición original.

Los transposones que se trasladan mediante intermediarios de ADN se encuentran presentes en eucariotas además de en bacterias. El genoma humano contiene 300.000 transposones de ADN, que constituyen el 3% del genoma humano. El movimiento de estos transposones a sitios no específicos del genoma ha jugado un papel fundamental en la evolución estimulando las reorganizaciones de ADN, determinando cambios programados en la expresión génica.

La mayoría de los transposones en las células eucarióticas son “retrotansposones” que se trasladan vía transcripción inversa de intermediarios de ARN.  En el hombre casi hay 3 millones de copias de transposones, constituyendo más del 40% del genoma, la transcripción inversa de intermediarios de ARN, de forma similar a la replicación de los retrovirus. Estos retrotransposones incluyen a las secuencias altamente repetitivas LINE y SINE de los genomas de mamíferos. La Célula. Geoffry M. Cooper & Robert E. Hansman. 

 

Links relacionados:

  • Barbara McClintok en la Universidad de Cornell

https://www.youtube.com/watch?v=DVi5Xxvlt5Y

  • Transposones

https://www.youtube.com/watch?v=91vR-FKBMT4https://www.youtube.com/watch?v=CroyUMRpbxg

https://www.youtube.com/watch?v=iMJiGfP0QX8

 

 

 

 

 

Warburg Effect: metabolism in cancer cells

10 sábado Sep 2016

Posted by in cáncer, CIENCIA

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Nutrient utilization is dramatically altered when cells receive signals to proliferate. Characteristic metabolic changes enable cells to meet the large biosynthetic demands associated with cell growth and division.

The metabolism of glucose, the central macronutrient, allows for energy to be harnessed in the form of ATP through the oxidation of its carbon bonds. This process is essential for sustaining all mammalian life. In mammals, the end product can be lactate or, upon full oxidation of glucose via respiration in the mitochondria, CO2. In tumors and other proliferating or developing cells, the rate of glucose uptake dramatically increases and lactate is produced, even in the presence of oxygen and fully functioning mitochondria. This process, known as the Warburg Effect  (Jasson W. Locasale).

The Warburg effect is the observation that most cancer cells predominantly produce energy by a high rate of glycolysis followed by lactic acid fermentacion in the cytosol, rather than by a comparatively low rate of glycolysis followed by oxidation of pyruvate in mitochondria as in most normal cells. The latter process is aerobic (uses oxygen). Malignant, rapidly growing tumor cells typically have glycolytic rates up to 200 times higher than those of their normal tissues of origin; this occurs even if oxygen is plentiful.

Otto Warburg postulated this changed in metabolism is the fundamental cause of cancer, Today:Mutations in oncogenes and tumor suppressor genes are thought to be responsible for malignant transformation.

The Warburg effect may simply be a consequence of:

  1. Damage to the mitochondria in cancer
  2. An adaptation to low-oxygen environments within tumors
  3. Result of cancer genes shutting down the mitochondria

Because are involved in the cell´s apoptosis program which would otherwise kill cancerous cells.

 

Instead of fully respiring in the presence of adequate oxygen, cancer cells ferment. Cancer cells ferment glucose while keeping up the same level of respiration that was present before the process of carcinogenesis, and thus the Warburg effect would be defined as the observation that cancer cells exhibit glycolysis with lactate secretion and mitochondrial respiration even in the presence of oxygen.

 

Here we propose that the metabolism of cancer cells, and indeed all proliferating cells, is adapted to facilitate the uptake and incorporation of nutrients into the biomass (e.g., nucleotides, amino acids, and lipids) needed to produce a new cell. (Lewis C. Cantley).

 

In multicellular organisms, most cells are exposed to a constant supply of nutrients. Survival of the organism requires control systems that prevent aberrant individuall cell proliferation when nutrient availability exceeds the levels needed to support cell division.

The Warburg Effect may present an advantage for cell growth in a multicellular environment. Acidification of the microenvironment and other metabolic crosstalk are intrigruing possibilities. Elevated glucose metabolism decreases the pH in the microenvironment drives local invasion (Estrella, V et al, Cancer Res.) An acid-mediated invasion hypothesis suggests that H+ ions secreted from cancer cells diffuse into the surrounding environment and alter the tumor-stroma interface, allowing for enhanced invasiveness .

 

Warburg´s  hypothesis was postulated by the Nobel laureate Otto Heinrich Warburg in 1924.Warburg reported a fundamental difference between normal and cancerous cells to be the ratio of glycolysis to respiration; this observation is also known as the Warburg effect.

Warburg articulated his hypothesis in a paper entitled “The Prime Cause and Prevention of Cancer”, which he presented in lecture at the meeting of the Nobel-Laureates on June 30, 1966 (Lake Constance).

Was a German physiologist, medical doctor. He served as an officer in the elite Uhlan during the First World War, and was awarded the Iron Cross for bravery. Earned his Doctor of Chemistry in Berlin in 1906.

Studies published since 2005 have shown that the Warburg effect, indeed, might lead to a promising approach in the treatment of solid tumors.

 

Besides promising human research at :

  • the Deparment of Medicine, University of Alberta led by Dr. Evangelos Michelakis other glycotic inhibitors besides DCA that hold promise include Bromopyruvic being researched
  • University of Texas, M.D. Anderson Cancer Center, 2-deoxyglucose (2-DG)
  • Emory University School of Medicine, and lactate dehydrogensase A
  • Johns Hopkins University School of Medicine

 

Links:

  • Otto Warburg-Nobelprize.org

http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1931/warburg-bio.html 

  • Otto Warburg effect

https://www.youtube.com/watch?v=ZVNs1aOKHw8

Fiebre hemorrágica de Crimea-Congo

03 sábado Sep 2016

Posted by in SANIDAD

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OMS

La presencia del virus CCHF es endémica en África, los Balcanes, Oriente Medio y Asia en los países situados por debajo de los 50 grados de latitud norte, es límite geográfico en la cuenca Mediterránea de la garrapata Hyalomma que es el vector principal (OMS).

Este virus causa graves brotes de fiebre hemorrágica viral, con una tasa de letalidad de entre el 10% y el 40%.

La fiebre hemorrágica de Crimea-Congo (FHCC), ha provocado en España la muerte de un hombre de 62 años en el hospital Gregorio Marañón de Madrid y un contagio a una enfermera del Hospital Infanta Leonor.

La presencia de este virus ya se había dado con anterioridad en España en 2011. Fue aislado en Cáceres, en las lindes del río Tajo en la frontera portuguesa, oculto en garrapatas que infectan a ciervos y otros animales.

La hipótesis más lógica es que este virus llega a España a bordo de aves migratorias.

 

La primera descripción de una fiebre hemorrágica se produjo en la península de Crimea en 1944, afectando a tropas soviéticas en la recogida de la cosecha, que dormían a la intemperie y fueron picadas por garrapatas Hyalomma marginatum, se demostró la etiología vírica al año siguiente aunque el virus no pudo aislarse hasta 1967. En 1969 se demostró que el agente de la fiebre de Crimea era idéntico a un virus aislado en 1956 de sangre de un paciente del antiguo Zaire (la actual República Democrática del Congo), como consecuencia, se han utilizado los nombres de ambos países para describir la enfermedad (Hoogstraal, 1979).

 

El virus de la fiebre hemorrágica de Crimea-Congo, también conocido por sus siglas en inglés, CCHFV (Crimean-Congo Hemorrahagic Fever Virus), es un agente infeccioso que pertenece al

  • Género Nairovirus, de la
  • Familia Bunyaviridae.
  • Serogrupo CCHF (Crimean– Congo Hemorragic Fever)

Comprende:

  • el virus Hazara (aislado de ixódidos en Pakistán)
  • el virus Khasan (aislado de ixódidos de la antigua URSS)

 

El virus CCHF es lábil en tejidos infectados después de la muerte, posiblemente por la caída del Ph, pero su infectividad persiste varios días a temperatura ambiente en suero separado y por más de tres semanas a 4ºC. La infectividad desaparece cuando se someten a autoclave, pero son estables a -60ºC.

El virus se ha aislado en al menos 30 especies de garrapatas, como:

  • Amblyomma variegatum , A. hebraeum
  • Rhipicephalus appendiculatus, R. rossicus, R. evertsi
  • Dermacentor marginatus
  • Hyalomma truncatum, H. impeltatum, H. dromedarii, Hyalomma marginatum

 

El ciclo natural del VFHCC incluye la transmisión transovárica y la transestadial entre garrapatas y un ciclo de garrapata-vertebrado-garrapata. La infección también puede transferirse entre garrapatas infectadas y no infectadas cuando se alimentan al mismo tiempo en un hospedador: “transmisión no virémica” (Naica et al. 2007).

Los huéspedes del virus de la FHCC son:

  • una amplia variedad de animales salvajes ( liebres, erizos y roedores) y domésticos ( como vacas, ovejas y cabras) del que se alimentan las garrapatas del género Hyalomma.
  • Los grandes herbívoros son hospedadores preferidos de las garrapatas adultas, y los pequeños como roedores y lagomorfos, de las formas larvarias. El principal mecanismo amplificador que asegura la perpetuidad del virus y facilita su transmisión transestadial por garrapatas adultas a grandes vertebrados, es la adquisición de la infección por formas inmaduras en pequeños vertebrados.
  • Muchas aves son resistentes a la infección, pero los avestruces son vulnerables (parasitados por hialomas adultos) (Swanepoel et al. 1998).. En España hay granjas de avestruces. Paseriformes y gallinas domésticas parecen ser refractarias.

 

El virus se transmite a las personas ya sea por la picadura de garrapatas o por contacto con la sangre o tejidos animales infectados durante o inmediatamente después de la matanza. La mayoría de los casos se han dado en personas relacionadas con la industria ganadera (trabajadores agrícolas, trabajadores de mataderos y veterinarios).Tras la incubación, el ser humano puede presentar una enfermedad grave con una fase pre-hemorrágica, una fase hemorrágica y un periodo de convalecencia. Los signos hemorrágicos pueden oscilar entre petequias y grandes hematomas. Puede observarse sangrado en la nariz, el tracto gastrointestinal, el útero y el tracto urinario, y en el tracto respiratorio (Ergonul, 200; Yen et al., 1985; Yilmaz et al. 2008).

 

El tratamiento general de sostén contra los síntomas es la principal opción ante esos casos. Se ha utilizado el antiviral ribavirina, para tratar la infección. Tanto la preparación oral como la intravenosa parecen eficaces.

Es difícil prevenir o controlar la infección en los animales y las garrapatas, debido a que tanto el ciclo garrapata-animal-garrapata como la infección de los animales domésticos suelen pasar desapercibidos.

No se dispone de vacuna para los animales. A falta de vacuna, la única manera de reducir la infección humana es la sensibilización sobre los factores de riesgo y la educación de la población acerca de las medidas que pueden adoptarse para reducir la exposición al virus.

 

La OMS da las siguientes recomendaciones:

 

Reducción del riesgo de transmisión de garrapatas al ser humano

  • Usar ropa protectora (manga larga, pantalones largos)
  • Usar ropa de color claro para poder detectar fácilmente las garrapatas adheridas a ella
  • Usar acaricidas autorizados
  • Aplicar repelentes autorizados en la piel y la ropa
  • Examinar regularmente la ropa y la piel en busca de garrapatas y en caso de encontrar alguna eliminarla de forma segura
  • Eliminar y controlar las infestaciones por garrapatas en los animales y en los establos y graneroEvitar las zonas en que abunden las garrapatas, y las estaciones en que están activa

 

Reducción del riesgo de transmisión de los animales al hombre

  • Usar guantes y otro tipo de ropa protectora durante la manipulación de los animales y de sus tejidos en las zonas endémicas, sobre todo durante la matanza y el despiece y en los procedimientos de sacrificio realizados en mataderos o en el hogar
  • Someter a los animales a cuarentena antes de llevarlos al matadero o tratarlos sistemáticamente con plaguicidas dos semanas antes de la matanza.

 

Reducción del riesgo de transmisión entre personas en la comunidad

  • Evitar el contacto físico próximo con personas infectadas por el virus de la FHCC
  • Usar guantes y equipo de protección al atender a los enfermos
  • Lavarse siempre las manos después de cuidar o visitar a los enfermos

La OMS está colaborando para apoyar la vigilancia de la FHCC, tanto el diagnóstico de la enfermedad como respuesta a los brotes en Europa, Oriente Medio, Asia y África.

 

Links relacionados:

  • OMS

http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs208/es/

  • Blog Madrid de Virus Emergentes

http://www.madrimasd.org/blogs/virusemergentes/2016/09/fiebre-hemorragica-de-crimea-congo-en-espana-1-la-alerta/