Publicaciones de la categoría: Genética

Células madre humanas en ratones

05 Sábado Oct 2019

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Esto supone un gran avance en el conocimiento y control de las enfermedades genéticas de la sangre.

 

En el 2017 se publica en Nature, un trabajo del Boston Children´s Hospital en EE. UU en el que generan en el laboratorio células madre que forman sangre a través de otras pluripotentes.
Se toman células de pacientes con trastornos genéticos de la sangre, con genes se corrige el defecto genético y se hacen células sanguíneas funcionales.
La técnica permite crear células madre de la sangre de modo práctico y seguro:
a) Expusieron células madre pluripotentes humanas a señales químicas que las llevan a diferenciarse en células y tejidos especializados.
b) Añaden factores reguladores genéticos (de transcripción) que llevan al endotelio hacia un estado de formación de sangre.
c) Transplantan en ratones las células endoteliales hemogénicas modificadas genéticamente.

 
En el sistema circulatorio del ratón así aparecen diferentes tipos de células sanguíneas humanas:
• Glóbulos rojos
• Células mieloides (precursores de monocitos, macrófagos, neutrófilos, plaquetas)
• Linfocitos T y B

Celulas Madre

 

Las células madre tienen la capacidad de dividirse (a través de la mitosis) y diferenciarse en diversos tipos de células especializadas, además de autorrenovarse para producir más células madre. En organismos adultos, las células madre y las células progenitoras actúan en la regeneración o reparación de los tejidos del organismo.

Celulas madre desarrollo

 

Hay “células madre adultas” con renovación periódica o su regeneración cuando se produce algún daño tisular. Y “células madre embrionarias” que forman parte de la masa celular interna de un embrión de 4-5 días de edad. Son pluripotentes: pueden dar origen a las tres capas germinales:
• Ectodermo
• Mesodermo
• Endodermo
Las células madre embrionarias pluripotentes se encuentran en la masa celular interna (ICM) del blastocito.

Celulas madre blastocisto
Teniendo en cuenta su “potencia” las células madre pueden clasificarse en siete tipos:
1. Células madre totipotentes
Forman un organismo completo: componentes embrionarios y extraembrionarios
2. Células madre pluriopotentes
Pueden formar endodermo, ectodermo y mesodermo.
3. Células embrionarias multipotentes
Derivan de la cresta gonadal, dando origen: a las gónadas, ovario o testículo, óvulos y espermatozoides.
4. Células madre pluripotentes inducidas (iPS)
Células humanas de adulto manipuladas, generando células con pluripotencialidad inducida (iPS)
5. Células madre multipotentes
Células humanas que generan solo células de su misma capa o linaje de origen embrionario: celula madre de médula ósea, célula madre hematopoyética
6. Células madre unipotentes
Se diferencian en un solo tipo de células
7. Células madre oligopotentes
Se diferencian en pocos tipos de células

 

 

Las células madre del Sistema Nervioso Central (SNC) pueden generar: neuronas, astrocitos y oligodendrocitos.
Las células madre mesenquimatosas (MSC) humanas contribuyen a la regeneración de los tejidos mesenquimatosos: hueso, cartílago, músculo, ligamento, tendón, tejido adiposo y estroma.

ceula madre 5

 

En 1970, se encontró que los embriones tempranos de ratón, con frecuencia desarrollaban tumores cuando eran retirados del útero y trasplantados en un sitio anómalo. Martin Evans y Matthew Kaufman demostraron que las células madre podían cultivarse directamente a partir de embriones de ratón normales (Nature, 1981). Las células de carcinoma embrionarias se derivaban a partir de células madre embrionarias normales. Si las células madre embrionarias eran inyectadas en un ratón, formaban tumores que contenían múltiples tipos celulares diferenciados. Parecía entonces que podían establecerse en un cultivo a partir de embriones normales la amplia gama de tipos celulares.

En 2007, tres grupos de investigación generaron las primeras células madre pluripotentes inducidas a partir de otras de la piel humana y mediante reprogramación genética.

 
Las células madre con la capacidad de diferenciación más amplia son las “células madre embrionarias” (células ES: embryonic stem) que están presentes en los embriones tempranos y pueden dar lugar a todos los tipos celulares diferenciados de los organismos adultos.
En la “clonación terapéutica” un núcleo de una célula humana adulta sería transferida a un oocito y se emplearía para producir un embrión temprano en cultivo. Podrían en principio emplearse para generar los tipos de células diferenciadas para la terapia de trasplante, ofreciendo posibilidades terapéuticas para enfermedades como: enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, la diabetes y lesiones de la médula espinal.

 

ceula madre 4

 

 

Bibliografía:

• Geoffrey M. Cooper & Robert E. Hausman, “La Célula” Boston University, Ed. Marban; 2004

 

• Ryohichi Sugimura et al; “Haematopoietic stem and progenitor cells from human pluripotent stem cells”, Nature; 2017
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5872146/

 

• ME Arias&R Felmer; “Biología de las células madre embrionarias (ES cells) en distintas especies: potenciales aplicaciones en biomedicina, Arch Med Vet; 2009.
https://scielo.conicyt.cl/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0301-732X2009000300002

 

• Donovan PJ & J Gearhart, “The end of the beginning for pluripotent stem cells”; Nature, 2001

 
Links relacionados:
• https://stemcells.nih.gov/

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Día del Alzheimer: 21 de septiembre

21 Sábado Sep 2019

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El “día Internacional del Alzheimer” se conmemora el 21 de septiembre, fecha fijada por la OMS y la Federación Internacional del Alzheimer.
En 2015 la OMS estimó en 47,5 millones el número de casos en el mundo. La mitad de todos los casos nuevos de demencia cada año son pacientes con alzhéimer. El papel que juega el cuidador del sujeto con alzhéimer es fundamental.
Resultados recién publicados en la revista Brain, colaboración de científicos japoneses y españoles arroja nueva luz sobre las primeras alteraciones cerebrales inducidas por la Enfermedad.

 

 

La enfermedad de Alzheimer (EA), también denominada demencia senil de tipo Alzheimer (DSTA), es una enfermedad neurodegenerativa que se manifiesta como deterioro cognitivo y trastornos conductuales. Se mueren las células nerviosas y se atrofian diferentes zonas del cerebro.

Alzheimer 1

Aparece con mayor frecuencia en personas mayores de 65 años de edad y en mujeres, la edad avanzada es el principal factor de riesgo para sufrir Alzheimer: mayor frecuencia a mayor edad. La enfermedad de Alzheimer, es la forma más común de demencia, acapara entre un 60% y un 70% de los casos. La demencia es un síndrome caracterizado por el deterioro de la función cognitiva más allá de lo que podría considerarse una consecuencia del envejecimiento normal. La demencia afecta a la memoria, el pensamiento, la orientación, la comprensión, el cálculo, la capacidad de aprendizaje, el lenguaje y el juicio. La conciencia no se ve afectada. Suele ir acompañado de deterioro del control emocional, el comportamiento social o la motivación.

alzheimer 3

La neuropatología característica fue observada por primera vez por el psiquiatra alemán Alois Alzheimer en 1906. Fue un psiquiatra y neurólogo que identificó los síntomas, lo observó en una paciente en 1901, y publicó los descubrimientos que hizo al examinar post mortem su cerebro en 1906. Conoció en Frankfurt al neurólogo Frans Nissl, gran parte del trabajo suyo en patología cerebral se basa en el método de tinción Nissl (tinción con anilinas) en las secciones histológicas.

 

alzheimer 2
Las investigaciones suelen asociar la enfermedad a la aparición de placas seniles y ovillos neurofibrilares. Los cambios en la proteína tau producen la desintegración de los microtúbulos en las células cerebrales. La producción y agregación de los péptidos AB (beta amiloides) desempeñan un papel rol en el alzhéimer. La acumulación de los péptidos AB como el evento principal que conlleva la degeneración neuronal. Se produce muerte celular programada o apoptosis, se inhiben funciones enzimáticas y se altera la utilización de la glucosa por las neuronas. Hay procesos inflamatorios como consecuencia de los daños en los tejidos o como expresión de la respuesta inmunológica.

 

microtubulos AE

Ciertos genes actúan como factores de riesgo. La mayoría de las mutaciones en el gen de la APP y en los de las presenilinas, aumentan la producción de una pequeña proteína llamada beta- amiloide, la cual es el principal componente de las placas seniles. En una pequeña proporción delos pacientes el Alzheimer es debido a una generación autosómica dominante, aparece por lo tanto como consecuencia de mutaciones autosómicas dominantes.

 

Estas mutaciones se han descubierto entres genes distintos:
– El gen de la proteína precursora de amiloide (la APP)
– Los genes de las presenilinas 1 y 2
Dentro del cromosoma 21 se encuentra el gen PPA. Las mutaciones producen un aumento de las concentraciones del péptido Ab. La gran producción de Ab llevaría a la formación de depósitos en forma de placas seniles.

 
Una colaboración de científicos japoneses y españoles, describen en 2018 una nueva serie de biomarcadores que caracterizan las etapas iniciales de la enfermedad: “Electromagnetic signatures of the preclinical and prodormal stages of Alzheimer´s disease”.

El análisis de exomas permitió al equipo de Carlos Cruchaga y Alison Goate, “Rare coding variants in the phospholipase D3 gene confer risk for Alzheimer´s disease” Cruchaga et al (2014) identificar variantes del gen PDL3 asociadas a la enfermedad de Alzheimer. El descubrimiento de PLD3 fue gracias a un diseño mixto que incluía familias afectadas por la EA y una extensa cohorte de casos y controles. La variante p. V232M se segregaba, además re-secuenciaron el gen en otros 2.000 casos y observaron que otras variantes, aparte de p. V232 M, participaban en la patogenidad de PLD3, tanto en americanos de origen europeo, como americanos de origen africano. PLD3 se expresa en grandes cantidades en neuronas del hipocampo, córtex enthortinal y córtex frontal. El único gen que se ha asociado de forma constante con la enfermedad es el gen APOE; se sabe que ser portador del alelo 4 incrementa las posibilidades de una persona de padecer Alzheimer entre 3-8 veces; el componente hereditario del Alzheimer llega al 60-80%.

 

Bibliografía:

 

OMS Alzheimer
https://www.who.int/es/news-room/fact-sheets/detail/dementia

 

Nakamura et al.; “Electromagnetic signatures of the preclinical and prodomal stages of Alzheimer´s disease”, Brain, 2018
https://doi.org/10.1093/brain/awy044

 
Cruchaga C. et al; “Rare coding variants in the phospholipase D3 gene confer risk for Alzheimer´s disease”, Nature 2014

 
Links relacionados:

 

 

Ministerio de Sanidad Alzheimer
http://www.escuelas.mscbs.gob.es/enfermedades/alzheimer/queEs.htm
https://www.mscbs.gob.es/ciudadanos/asocEnfermosYFamiliares/alzheimer.htm

 

 

Fundación Alzheimer España
http://www.alzfae.org/

 

 

UCM Universidad Complutense Diagnóstico del Alzheimer avances
https://www.ucm.es/investigacion-internacional-complutense-alzheimer

 

Remission of pancreatic cancer in mice was news this week

12 Viernes Abr 2019

Posted by in cáncer, CIENCIA, Genética

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Pancreatic cancer is a type of cancer that starts in the pancreas. Pancreatic adenocarcinoma is the most common type of pancreatic cancer. The pancreas is an organ that sits behind the stomach. It´s shaped a bit like a fish with a wide head, a tapering body, and a narrow, pointed tail.

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In 2015 pancreatic cancers of all types resulted in 411.600 deaths globally. Pancreatic cancer is the fifth most common cause of death from cancer in the United Kingdom, and the third most common in the United States.

 
The genetic events found in ductal adenocarcinoma have been well characterized, and complete exome sequencing has been done for the common types of tumor. Four genes have each been to be mutated in the majority of adenocarcinomas:
• KRAS (in 95% of cases)
• CDKN2A (also in 95%)
• TP53 (75%)
• SMAD4 (55%)
Transcriptomics analyses and sequencing for the common forms of pancreatic forms of pancreatic cancer have found that 75% of human genes are expressed in the tumors, with some 200 genes more specifically expressed in pancreatic cancer as compared to other tumor types.

 
In more than 95% of cases, the initiating mutation of pancreatic human tumors appears in KRAS, a gene that under normal conditions would prevent cell proliferation. Since its discovery in 1982, the scientific community has published about 36,000 research on this gene and its relationship with cancer, there is still no drug to inhibit its activity when it goes wild.
The nature of the changes that lead to the disease are being intensely investigated, such as the roles played by genes such as KRAS and p53.

 
The study was published this April 9 in Cancer Cell, the complete regression of advanced pancreatic ductal adenocarcinomas in mice is observed, after the combined inhibition of the Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) and the c-RAF kinase.
Ductal adenocarcinoma of the pancreas or ADP is one of the most aggressive forms of pancreatic cancer and one of the most resistant. Its healing occurs in cases in which the tumor can be removed surgically (which is between 10% and 20%).
The results of the study published in Cancer Cell, were presented this Thursday, April 9 in Spain by:

o the biochemist Mariano Barbacid

o Dr. Alfredo Carrato, Head of the Oncology Service of the Ramón y Cajal Hospital in Madrid
o Dr. Marta Puyol, Research Director of the Spanish Association Against Cancer

 

By simultaneously eliminating the EGFR and c-RAF targets, they found that a significant percentage of tumors not only stopped growing, but disappeared within a few weeks.

 

 

The strategy of the biochemist has been to create 12 mice genetically modified to present these same mutations in KRAS and another habitual in another gene, TP53. He then modified the genes of the rodents again to achieve the inhibition of a molecule resulting from the mutation in the KRAS gene – called c-Raf – and the blocking of another of the usual suspects in cancer: the factor receptor of epidermal growth. This has succeeded in inducing cancer and then eliminating it in six of the treated mice.

 
mice with pancreatic cancer
(induced mutations)———-EGFR + RAF——- Blockade of apoptosis—— cancer progression
Inhibited EGFR + RAF——- Apoptosis in 50% of mice– CANCER REGRESSION

 

Studies of the oncogenic and proto-oncogenic proteins, including Src itself, have proved to be fundamental in unraveling the signaling pathways that control the proliferation and differentiation of normal cells.

 

The first evidence about the role of cellular oncogenes in human tumors was obtained by gene transfer experiments in 1981. The first human oncogene identified in the gene transfer assays was subsequently identified as the human homolog of the rasH oncogene of the sarcoma virus Harvey.
Three related members of the ras gene family:
– rasH
– rasK
– rasN
they are the oncogenes that are found most frequently in human tumors.
These genes are implicated in approximately 20% of all human cancers, including about 50% of colon cancers and 25% of lung carcinomas.
The ras oncogenes are not found in normal cells; they are generated in tumor cells as a consequence of mutations that occur during the development of the tumor.

 

Bibliography:

 

John P. Neoptolemos et al.; “Pancreatic Cancer”; Ed. Springer Science&Business Media; 2010

Diane M. Simeone & Anirban Maitra; “Molecular Genetics of Pancreatic Cancer”, Ed. Springer Science&Business Media, 2013

 

Geoffrey M. Cooper & Robert E. Hausman; “The cell: A Molecular Approach. Third Edition; Ed. Geoffrey M. Cooper; 2003

Related links

• Cancer cell; Complete Regression of Advanced Pancreatic Ductal Adenocarcinomas upon Combined Inhibition of EGFR and C-RAF
https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(19)30111-4

 

• CNIO
https://www.cnio.es/noticias/publicaciones/eliminan-algunos-tipos-de-cancer-de- pancreas-en-modelos-animales/

 

• Biblioteca Nacional de Medicina EE. UU MedLine Plus
https://medlineplus.gov/spanish/pancreaticcancer.html

 

Factor IX-Padua: gene therapy and hemophilia

26 Jueves Jul 2018

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sangre

Hemophilia is a Mendelian disease (which is inherited by the mutation of a single gene) on the X chromosome, the disease is transmitted as a sex-linked character, occurs mainly in males.
It is a recessive genetic disease that prevents the proper coagulation of blood. As a result, the wounds of those affected bleed for a longer period of time, leading to hemorrhages both externally and internally.

 

The mechanism of “coagulation” responsible for the formation of fibrin (produces the definitive clot of lax aggregate of platelets) involves a series of reactions in “cascade”, accepting a numerical system for the different coagulating factors.

 

There are several types:

 

Hemophilia A: when there is a deficiency of coagulation factor VIII (glycoprotein), 1 person per 10000 males, plays a fundamental role in the transformation of prothrombin into thrombin intrinsic pathway.

 

Hemophilia B: deficit in coagulation factor IX (beta antihemophilic factor), 1 person for every 32,000 males, stimulates factor X.

 

Hemophilia C: deficiency in the clotting agent XI (plasma thromboplastin), 1 person per 15,000, stimulates factor IX.

 

There is currently no curative treatment available (with the exception of a liver transplant), the hemorrhagic tendency can be corrected by intravenously administering the missing coagulation factor, factor VIII or IX.

In recent years, the development of genetic engineering has made it possible to start a new era in the treatment of the disease. It consists in the introduction of genes in the patient’s determined cells that are able to combine with the existing genetic material, providing the missing information to make the deficient protein that causes the disease.

 

Researchers at Children’s Hospital of Philadelphia (USA) seem to have found a way to do it. The study published in the journal “The New England Journal of Medicine” (December 7, 2017) presented by Dr. Lindsey A. George, assistant physician of the Hematology Division principal investigator of the trial: 10 patients treated in the study experienced a sustained clinical benefit after a single infusion, in this case adults with hemophilia B can synthesize coagulation factor IX in a safe way. The study carried out is of the so-called “phase I / II”.

 

They used the “factor IX-Padua“, a coagulation factor discovered in 2009 and produced naturally by members of a family in the Italian city of Padua, which has a coagulation capacity up to 10 times higher than factor IX “Normal”, the goal of the new therapy was to “introduce” the gene that codes for “factor IX-Padua” in patients with hemophilia B so that they could synthesize it by themselves. The authors used as a vector an adeno-associated virus (AAV) that carried the gene responsible for the expression. The 10 treated adult males maintained coagulation factor levels close to 33%, enough to eradicate most episodes of bleeding. After the 78 weeks of study, the levels of the coagulation factor remained stable.

 

In parallel Spark Therapeutics and Pfizer on December 20, 2017 announced the preliminary data of a phase 1/2 clinical trial conducted with a gene therapy for hemophilia B. Published in the “New England Journal of Medicine” on July 25, 2017: led by Dr. Katherine A. High president and director of research and development of Spark Therapeutics and co-author of the article, in this open, non-randomized, multicenter clinical trial, 10 adult male patients receive an infusion of SPK-9001, the annual bleeding rate (TSA) decreased by 97%, after a cumulative follow-up period of 492 weeks of observation factor IX was 34% of normal., they could have the potential to safely maintain the level of coagulant activity.

 

In July, Pfizer initiated an open-label, multicenter phase III study (NCT03587116) with experimental gene therapy (elaparvovec fidanacogen) to evaluate the efficacy and safety of the current treatment for factor IX replacement.

 

Glossary:

 

AAV adeno-associated viruses: viruses similar to those that cause colds, which have a very small genome, the great advantage is that they have the ability to integrate their genome into non-dividing cells, used as a vector to introduce the gene.

Multicenter study: it is carried out in more than one medical institution

Non-randomized study: participants are not randomly assigned.

Open study: both the researcher and the patient know the identity of the drugs used.

 
Phase I study: first studies involving humans, usually of small dimensions. The way to administer the drug and the highest dose that can be administered without risk is studied.

Phase II study: the effectiveness of the new treatment is monitored, it is observed if any benefit occurs.

Phase III study: they compare safety and effectiveness of the new treatment with the current reference treatment, they are large, they are carried out in several places.

 
Bibliography:
Timothy M.Cox & John Sinclair; “Molecular Biology in Medicine”, Ed. Blackwell Science, 1997

 

• Valder Arruda & Ben J. Samelson-Jones; “Factor IX Padua: From Biochemistry to Gene Therapy”; Blood; 2016
http://www.bloodjournal.org/content/128/22/SCI-9?sso-checked=true
• Lindsey A. George et al.; “Hemophilia B Gene Therapy with a High-Specific-ActivityFactor IX Variant; The New Journal of Medicine”;; December 7, 2017
https://www.researchgate.net/profile/Lindsey_George3/publication/321641368_Hemophilia_B_Gene_Therapy_with_a_High-Specific-Activity_Factor_IX_Variant/links/5a32e7bb458515afb6c04bc5/Hemophilia-B-Gene-Therapy-with-a-High-Specific-Activity-Factor-IX-Variant.pdf

 

• Clinical Trial NCT03587116

Clinical Trials. gov; July 2018
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03587116

FDAAA Trials Tracker; July 2018
http://fdaaa.trialstracker.net/trial/NCT03587116/

Avances genéticos en psoriasis

06 Domingo May 2018

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Psoriasis

Han sido halladas dos vías genéticas principales para el estudio de la psoriasis; el gen IL-23 y la región HLA, enfermedad en la que la parte genética tiene una gran importancia.

 

Se trata de un meta-análisis, en el que se compararon variaciones genéticas de ocho cohortes y un tamaño de la muestra de 39.000 pacientes, el estudio ha sido publicado en Nature Communications y se han identificado 16 marcadores genéticos y 63 loci asociados a la psoriasis. El estudio ha sido dirigido por James T. Elder, profesor de Dermatología en la Escuela Médica de la Universidad de Michigan que profundiza en la arquitectura genética de la enfermedad. La investigación genética así ha creado una “Piedra de Rossetta” que está ayudando a los científicos a comprender la psoriasis y otras muchas enfermedades.

Piel
El gen, que recibió el nombre de PSORS1, debido a la predisposición a la psoriasis 1, es el primer determinante genético de psoriasis que ha sido identificado. El descubrimiento puede llevar a tratamientos más efectivos, sin los riesgos de las terapias actuales.
Las personas que padecen psoriasis desarrollan manchas gruesas, blancas y escamosas en la piel y su cuero cabelludo. Alrededor de un 25% padecen artritis psoriásica.
Para desarrollar la enfermedad los pacientes tienen que heredar varios genes y estar expuestos a precursores medioambientales. El gen PSORS1 es uno entre 20 variedades distintas (alelos) de un gen que se llama HLA-C, ubicado en el cromosoma humano 6, regula la manera en que el sistema inmunológico combate la infección.

 
Para determinar que gen estaba relacionado con la psoriasis usaron la técnica “mapeo de haplotipos”(conjunto de variaciones del ADN, o polimorfismos, que tienden a ser heredados juntos) y comparan secuencias de ADN en los haplotipos de personas con la enfermedad buscando los cambios genéticos respecto a las personas que no la padecen.
Bloqueando los antígenos de la superficie de la célula, una vez que han identificado el gen HLA-Cw6, lleva a tratamientos más específicos, que no depriman el sistema inmunológico como los actuales

 

.Se asocia la predisposición a psoriasis con los antígenos HLA-Cw6, y HLA-DR7.
Se cree que la transmisión es autosómica dominante o multifactorial (poligénica). Se le ha relacionado con los antígenos HLA-Cw6 más fuertemente, HLA-B13 y HLA-Bw57. La presencia de HLA-Cw*0602 está relacionada con la psoriasis de inicio más temprano y más grave, y se ha encontrado en el 100% de los pacientes con psoriasis guttata y en los pacientes con artritis psoriásica, junto con HLA-B27, HLA-B38 Y HLA-B39 en comparación con controles. El gen de mayor susceptibilidad a la psoriasis, PSORS1, se encuentra en el complejo mayor de histocompatibilidad (cromosoma 6p21.3) y el gen PSORS2 en el brazo largo del cromosoma 17 (17q24-q25). En otros loci se encuentran los genes PSORS3 (4q), PSORS4 (1cen-q21), PSORS5 (3q21), PSOR6 (19P), PSORS7 (1p) y PSORS9 (4q31).

 

 

Los genes LCE3B y LCE3C también tienen importancia en el riesgo de psoriasis. Las personas con psoriasis, carecen con más frecuencia que las sanas, de las copias de estos genes, según un estudio del Centro de Regulación Genómica de Barcelona (CRG) que dirige Xavier Estivill y que se publica en Nature Genetics.
La psoriasis es una enfermedad inflamatoria crónica de la piel de origen autoinmune, que produce lesiones escamosas engrosadas e inflamadas, con una amplia variabilidad clínica y evolutiva. No es contagiosa, aunque puede ser hereditaria. Puede afectar a cualquier parte de la piel, frecuentemente a las zonas de los codos, rodillas, cuero cabelludo, abdomen y espalda. En ocasiones produce complicaciones como la artritis psoriásica.

 
Entre un 2 y un 3% de la población sufre de psoriasis. Frecuente en todo el mundo, mayor en la raza blanca en Europa y en Estados Unidos. Puede aparecer a cualquier edad, si bien es menos frecuente en los niños que en los adultos, con mayor incidencia entre los 20 y 55 años.

 
Existe una gran variedad de factores desencadenantes:
• Infecciones: bacterias, hongos o virus.
• Fármacos
• Dieta y consumo de alcohol
• Traumatismos
• Factores psicológicos: estrés emocional agrava la psoriasis.
• Factores climáticos: los climas fríos empeoran la enfermedad
• Factores endocrinos

 

Las formas de presentación:
• Psoriasis en placas o psoriasis vulgar
• Psoriasis en gotas, psoriasis eruptiva o psoriasis “guttata”.
• Psoriasis eritrodérmica.
• Psoriasis pustulosa generalizada o psoriasis de Von Zumbusch.
• Psoriasis pustulosa palmoplantar
• Psoriasis del cuero cabelludo

 

Hay dos factores básicos: la hiperplasia epidérmica por aumento de la población germinativa y el infiltrado inflamatorio de la dermis. La inflamación viene mediada por el Linfocito T CD4+ que libera citocinas proliferativas, que estimulan la proliferación de las células epidérmicas.

 

Bibliografía:
• Arenas Guzmán, Roberto; Dermatología. Atlas, diagnóstico y tratamiento, 6e
McGraw Hill – 2015 –

 

• World Health Organization; Psoriasis; 2016
http://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/204417/9789241565189_eng.pdf;jsessionid=92A858FF835A8399313325B461F4E2E3?sequence=1

 

• James T. Elder et al.; Large scale meta-analysis characterizes genetic architecture for common psoriasis associated variants;Nature Communications; 2017
https://www.nature.com/articles/ncomms15382

 

•Xavier Estivill et al; Genome-wide association study identifies new psoriasis susceptibility loci and an interaction between HLA-C and ERAP1, Nature Genetic, 2010
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3749730/

 

Links relacionados:

 

• Academia española de Dermatología y Venerología
https://aedv.es/

 

• Department of Dermatology, Medical School, University Michigan
http://www.med.umich.edu/DERM/research/res_clinical_index.shtml

 

 

 

 

Las enfermedades raras o huérfanas

18 Domingo Feb 2018

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Las enfermedades raras, tradicionalmente huérfanas, han pasado a tener una gran importancia en la última década. Incluidas las de origen genético, son aquellas enfermedades que afectan a un pequeño número absoluto de personas o a una proporción reducida de la población. Son crónicas y con frecuencia progresivas, degenerativas, presentándose con elevada morbilidad y mortalidad. Conllevan una gran cantidad de síntomas que afectan a distintas capacidades, así los síntomas son en el plano físico, sensorial, mental y de comportamiento, los síntomas pueden afectar a cada persona de manera diferente. Una enfermedad para ser considerada rara no debe afectar a más de 24.000 personas.

 

  

 

Las enfermedades raras son graves y bastante limitantes, uno de cada tres afectados pierde la autonomía personal, una carga para los familiares de los pacientes.

 

  

 

Dos de cada tres enfermedades raras se manifiestan antes de que el niño cumpla dos años. Suelen aparecer durante la primera infancia. Entre el 50 y el 75% afectan a la infancia y un 30% de los pacientes mueren antes de los 5 años. El retraso en el diagnóstico, de 5 a 7 años de promedio, los tratamientos inexistentes o inadecuados, dificultades sociales por el empobrecimiento económico y la discriminación global, hacen que la solución tenga que ser integral.

 

  

 

Afectan a una proporción muy pequeña de la población (1 de cada 2.000 personas en Europa), en la actualidad hay descritas más de 6.000 enfermedades raras, con una repercusión global importante, entre un 6 y 8% de la población,

 

·         en todo el mundo 300 millones de personas

 

·         en Europa entre 27 y 36 millones de personas

 

·         en EEUU unos 30 millones de personas

 

·          en España más de 3 millones

 

 

 

En España hay 50 enfermedades raras que afectan únicamente a algunos miles de personas, unas 500 de ellas sólo en varios centenares de personas y el resto hasta llegar a las 7.000 enfermedades afectarían sólo a decenas de personas. 

 

 

 

La enfermedad rara más frecuente en España es el síndrome de aceite tóxico, afecta a casi 15.000 personas, su origen a principios de los 80, con la intoxicación masiva por la ingesta de aceite de colza desnaturalizado.

 

  

 

Muchas de las enfermedades raras son de carácter hereditario, conocer qué genes están implicados en una enfermedad rara permite, poder llevar a cabo un diagnóstico temprano y plantear posibles tratamientos para la enfermedad. El desarrollo de técnicas de secuenciación del genoma humano y analizar la parte codificante del mismo (exoma), ha ampliado la posibilidad de identificar mutaciones y sus genes.

 

  

 

El diagnóstico de las enfermedades raras se suele producir con un retraso medio de cinco años. Es importante estudiar la historia familiar para conocer el patrón de herencia y saber las posibilidades de riesgo. La asesoría genética es importante en estas personas con altas posibilidades: “diagnósticos presintomáticos”, que se pueden realizar en las unidades genéticas de los hospitales, derivados de atención primaria.

 

 

 

 La definición de medicamento huérfano cambia según los estamentos. El Reglamento (CE) 141/2000 del Parlamento Europeo y del Consejo de la Unión Europea(UE), de 16 de diciembre de 1999, lo define: “una medicina a) para tratar una enfermedad que amenaza la ida del paciente o la debilita de forma crónica, b) que no afecta a más de 5 personas por 10.000 o para la cual se espera un bajo retorno de inversión si no se ofrece un incentivo adicional y c) para el cual se carece de tratamiento alternativo o el nuevo medicamento brinda beneficios adicionales a los pacientes comparado con los tratamientos disponibles “. La autorización de comercialización corre a cargo, del Comíté para Productos Medicinales Huérfanos y del Comité para Productos Medicinales Humanos.  Desde 2005, los medicamentos huérfanos sólo pueden obtener la autorización de comercialización mediante un procedimiento centralizado en la EMEA. Se sabe poco de la fisiopatología de estas enfermedades y es difícil reclutar a suficientes pacientes para realizar ensayos clínicos. La EMEA (European Medicines Agency) ha autorizado la comercialización de 47 medicamentos huérfanos y entorno a 1.000 se encuentran en  fase de investigación.

 

  

 

En España, algunos centros, como:

 

  • el Instituto de Salud Carlos III y el CIEMAT (Centro de Investigaciones Energéticas, Medioambientales y Tecnológicas) llevan a cabo estudios sobre enfermedades raras

 

  •   el CIBERER (Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras), coordina a los grupos de investigación que trabajan en estas patologías desde diferentes comunidades autónomas 

 

  • ORPHANET es el portal de información de referencia de enfermedades raras y medicamentos huérfanos (inventario, listado de medicamentos, directorio de centros expertos, laboratorios clínicos, proyectos, ensayos clínicos, plataformas tecnológicas y asociaciones de pacientes). 

 

  • SEAGen es la Sociedad Española de Asesoramiento Genético, proporciona formación continua al profesional médico.

 

 

 

 El informe de la Comisión Nacional de Enfermedades Raras del gobierno de EEUU en 1989 fue el que por primera vez llamó la atención pública. El Consejo de Europa, (2009/C151/02) señaló 7 recomendaciones cuyas líneas de acción se dirigen a la mejora de su reconocimiento y visibilidad, al apoyo de planes nacionales de Estados Miembros y al fortalecimiento de la cooperación y coordinación. En España la Estrategia en Enfermedades Raras del Sistema Nacional de Salud presenta 7 grandes líneas de actuación (indicadores de salud, prevención, detección precoz, atención socio-sanitaria, terapias, investigación e información).

 

  

 

El 29 de febrero se celebra el día Mundial de las Enfermedades Raras.

 

  

 

Bibliografía:

 

 

 

·         OMS, Boletín informativo

 

Volumen 90, nº 6, junio 2012

 

 

 ·         Jules J. Berman; “Enfermedades raras y medicamentos huérfanos: Claves para comprender y tratar las enfermedades comunes”Ed. Elsevier,2015

 

 

 

 Links relacionados: 

 

 

 

·         ministerio de sanidad: enfermedades raras

 

https://www.msssi.gob.es/ciudadanos/asocEnfermosYFamiliares/enfermedadesRaras.htm

 

 

·               feder

 

      fEDERACION ESPAÑOLA DE ENFERMEDADES RARAS

 

https://enfermedades-raras.org/index.php/ayudanos/hazte-socio-colaborador?gclid=EAIaIQobChMIov-n_q6s2QIVz7ftCh3KpQyYEAAYASAAEgK5bfD_BwE

 

 

 

·         FEDERACIÓN ESPAÑOLA ENFERMEDADES METABÓLICAS HEREDITARIAS

 

https://metabolicos.es/

 

 

 

·         ORPHANET

 

PORTAL DE ENFERMEDADES RARAS

 

http://www.orpha.net/consor4.01/www/cgi-bin/?lng=ES

 

 

 

     ·         oms enfermedades raras

 

http://www.who.int/bulletin/volumes/90/6/12-020612/es/

 

 

 

    ·         EURODIRS

 

ORGANIZACIÓNes europeas de Enfermedades raras

 

https://www.eurordis.org/es/content/federaciones-de-enfermedades-raras

 

 

 

·         Lista de enfermedades raras

 

https://www.hon.ch/HONselect/RareDiseases/index_sp.html

 

 

     ·         ema

 

medicamentos de enfermedades raras

 

https://www.eupati.eu/es/registro/comites-de-la-ema-comite-de-medicamentos-huerfanos-comp/

 

  

 

·         CIBERER

 

centro de investigación biomédica en red, enfermedades raras

 

http://www.ciberer.es/noticias/el-ciberer-coorganiza-un-simposio-internacional-sobre-aplicaciones-de-la-edicion-genetica-en-enfermedades-raras

 

  

 

·         INSTITUTO GENÉTICA Y GENÓMICA FUNDACIÓN JIMENEZ DÍAZ

 

https://www.fjd.es/iis_fjd/es/areas-grupos-investigacion/genetica-genomica

 

 

 

 

 

·         seagen

 

sociedad española de asesoramiento genético

 

http://seagen.org/

 

   

 

·         IMEGEN TEST GENÉTICOS

 

https://www.imegen.es/

 

 

 

·         GENYCA LABORATORIO DE ENFERMEDADES RARAS

 

http://www.genyca.es/analisis-geneticos/enfermedades-raras/

 

Un gen un enzima

13 Sábado Ene 2018

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gen enzima

A Edward L. Tatum, George W. Beadle y Joshua Lederberg les fue concedido el Premio Nobel de Medicina y Fisiología en 1958 compartido por sus contribuciones al conocimiento del mecanismo genético, trabajos con los mutantes nutricionales de Neurospora crassa y por la formulación de la Hipótesis “un gen-una enzima”: hay una relación entre los genes y las enzimas que gobiernan los pasos metabólicos, de manera que la alteración en un gen produce el bloqueo de un determinado paso metabólico que está controlado por un enzima. Establece el modelo de relación entre el genotipo (los genes) y el fenotipo (rasgos externos).
El desarrollo y funcionamiento de un organismo consiste en un sistema integrado de reacciones químicas controladas por los genes. Estos genes controlan o regulan reacciones específicas al actuar como enzimas: genética fisiológica.

 

 
La primera mitad del siglo XX se desarrollaron las dos disciplinas base de la biología molecular: la genética y bioquímica. Uno de los principales estudios fue realizado por Beadle y Tatum en 1941. Demostraron esta correlación entre los genes y los enzimas a través de las rutas metabólicas que se dan en la síntesis de aminoácidos. Los procesos celulares pueden estudiarse como reacciones químicas.

 

 
Su hipótesis se basa en los estudios de nutrición de mutantes bioquímicos del moho rojo del pan Neurospora crassa, un tipo de molde de pan rojo del phylum Ascomyceta. . Un organismo haploide, con un solo juego de cromosomas, que en un determinado momento de su ciclo vital pasa por un estado diploide, con dos juegos de cromosomas, sufre la meiosis para originar las esporas sexuales. Su genoma completo de siete cromosomas ha sido secuenciado. Estos experimentos fundaron la ciencia llamada “genética bioquímica” convirtiéndose en genética molecular.

 

Ciclo neurospora

neurospora
Los mutantes nutricionales son incapaces de crecer en medios mínimos, mientas que las cepas normales de Neurospora pueden crecer en medios mínimos que contienen sustancias simples como azúcar, algunas sales y ácidos orgánicos, una fuente de nitrógeno (nitrato y tartrato amónicos) y la vitamina biotina. Se han establecido tres capas mutantes:
• Capacidad de sintetizar B6
• Capacidad de sintetizar la mitad de tiazol de la molécula B1
• Para-aminobenzoico no está sintetizado

 

 
Mutaciones provocadas experimentalmente por los rayos X. Las esporas irradiadas se hacían crecer en un medio mínimo. En el que solo crecían las esporas que carecen de alteraciones en las rutas metabólicas:
• las esporas normales (prototrofas)
• las esporas mutantes (auxótrofas) no generan hifas.

 

 
Cada espora se ponía a crecer en un medio completo y se cruzaba por una estirpe normal. El siguiente paso consistía en averiguar el paso metabólico volqueado de cada estirpe mutante. Para ello tomaban esporas individuales (normales y mutantes) descendientes de los cruzamientos y las crecían:
a) primero en medio completo para multiplicarlas
b) replicaban las muestras en medio mínimo (solo crecen las normales), identificando como mutantes las cepas que no crecen en el medio mínimo
c) Las estirpes mutantes se sembraban:
– Medio mínimo
– Medio mínimo suplementado con todas las vitaminas
– Medio completo

Experimento neurospora
De esta manera se identifica si el paso bloqueado pertenecía a alguna ruta de síntesis de aminoácidos o de vitaminas. Si la estirpe mutante solo crecía en el medio completo y en el suplementado con todos los aminoácidos, deducían que el bloqueo se encontraba en alguna ruta de síntesis de aminoácidos. Posteriormente, crecían la cepa mutante en medio mínimo y en medios suplementaos con cada uno de los 20 aminoácidos. Así identificaban el aminoácido que no podían sintetizar y que necesitaban para crecer.

 

 
Supusieron que cada mutante tenía un paso metabólico bloqueado distinto. Supusieron que cuando se suplementa el medio mínimo con un compuesto posterior al punto de bloqueo el mutante puede producir el compuesto final y crecer, mientras que si se suplementa con un compuesto anterior al punto de boqueo no puede crecer.
Cuantos menos mutantes crecen con una sustancia, tanto más hacia el principio de la ruta estará esa sustancia.

 

 

 

Precursor…………arginina 1…….Ornitina……….arginina 2…….Citrulina….arginina 3.….Arginina
El mutante arginina1 debe estar bloqueado en un paso anterior a ornitina, ya que crece con todas las sustancias posteriores (Ornitina, Citrulina y Arginina)
El bloqueo de una reacción o paso de una ruta metabólica, por falta de enzima o fallo en el funcionamiento del enzima que controla ese paso , produce la acumulación en las células del compuesto inmediatamente anterior al paso alterado.

 

 

 

Neurospora crassa es muy útil para el estudio de eventos genéticos que ocurren en meiosis individuales. Los estudios de este tipo, establecieron el fenómeno de la “conversión de genes” cuando ocurre un evento de recombinación molecular cerca de los marcadores genéticos en estudio, los estudios sobre la conversión de genes permitieron conocer los detalles del mecanismo molecular de recombinación. La comprensión de la recombinación es interesante en problemas biológicos, como en la recombinación y reparación recombinatoria en el cáncer (BRCA1) y la función adaptativa de la meiosis.

 

 

George Wells Beadle
Estudio Ciencias en la Universidad de Nebraska, comenzó a trabajar en el Instituto de Tecnología de Caliornia en 1936, fue profesor adjunto de Genética de la Universidad de Harvard y de Stanford. En 1956 presidió la American Association for the Advancement of Science (AAAS). Falleció en 1989.

 

 

Edward Lawrie Tatum
Biólogo y químico estadounidense, estudió Química, Biología y Microbiología en Chicago y Wisconsin, doctorándose en nutrición y metabolismo de las bacterias. A partir de 1957 trabajó de profesor en el Instituto Rockefeller de Nueva York. Falleció en 1975.

 

 

Joshua Lederberg
Medico estadounidense, estudió Medicina en la Universidad de Columbia, en Nueva York. Trabajó como profesor de Genética en la Universidad de Wisconsin-Madison, fue nombrado director del Departamento de Genética de la Universidad de Stanford y director de los laboratorios Kennedy de Biología Molecular. Falleció en 2008.

 

 

Bibliografía:

• Beadle GW, Tatum, EL; “Genetic Control of Biochemical Reactions in Neurospora”; Proc. Natl. Acad. Sci USA; 1941
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1078370/pdf/pnas01634-0009.pdf

 

• Adriana María Salazar Montes, Ana Soledad Sandoval Rodríguez, Juan Socorro Armendáriz Borunda; “Biología Molecular. Fundamentos y aplicaciones en las ciencias de la salud”, 3ª edición, Ed. Mc. Graw Hill; 2016

 

• Carlos Beas, Daniel Ortuo, Juan Armendáriz; “Biología Molecular. Fundamentos y aplicaciones”, Ed. Mc Graw Hill; 2009.

 

Links relacionados:

 

• Fungal Genetics Stock Center
http://www.fgsc.net/

 

• Ingeniería molecular de enzimas. IATA
https://www.iata.csic.es/es/colaboracion/capacidades-de-los-grupos-de-id/ingenier%C3%ADa-molecular-de-enzimas

 

 

 

 

 

Tijeras moleculares: CRISPR

18 Lunes Dic 2017

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adn

La tecnología CRISPR (clustered regularly interspaced short palindormic repeats) es una reciente herramienta de edición del genoma que actúa como unas tijeras moleculares capaces de cortar cualquier secuencia de ADN del genoma de forma específica y permitir la inserción de cambios en la misma.

 
Para manipular secuencias del genoma de organismos vivos destacan actualmente:
• las nucleasas de dedos de zinc (ZFN): proteínas sintéticas cuyas regiones de unión a ADN les permiten cortar el ADN en puntos específicos.
• las nucleasas sintéticas tipo activadoras de transcripción (TALEN)
• las nucleasas de secuencias palindrómicas inversas (CRISPR-Cas): son más eficientes y pueden llegar a más genes que ambas técnicas.

 
El sistema CRISPR-Cas es un mecanismo de defensa procariótico empleado por algunas bacterias para eliminar virus o plásmidos invasivos, estas regiones eran un sistema inmune para microorganismos. El sistema consta de un componente proteico Cas9 con actividad nucleasa, que corta el ADN, un ARN, conocido como ARN guía, que dirige al anterior dominio catalítico hacia la secuencia de ADN que se quiere editar. Cas9 es una nucleasa, una enzima especializada en cortar ADN, con dos sitios de corte activos (HNH y RuvC), uno para cada cadena de doble hélice.

 

CRISPR~3

 
Su funcionamiento es sencillo:
a) el sistema se programa para que vaya a un lugar determinado del genoma de un ser vivo, donde se produce un corte
b) la célula del organismo lo repara, momento en el que se edita
así un sistema bacteriano puede ser transferido a células humanas in vivo y sigue funcionando.
Al administrar la proteína Cas9 y los ARN guía apropiado a una célula, el genoma de esta puede cortarse en los lugares deseados, cuyas secuencias serán complementarias a las de los ARN guía utilizado. Esto permite la eliminación funcional de genes o la introducción de mutaciones (tras la reparación del corte utilizado por la maquinaria celular de reparación del ADN) para estudiar sus efectos.

 
En el 2005, tres grupos de investigación independientes mostraron que algunos de los espaciadores de los CRISPRs se derivan de diversas fuentes de ADN como ADN de fagos y ADN extracromosomal como los plásmidos. Fue el grupo de Francisco J. Mojica de la Universidad de Alicante quién primero se dio cuenta que las secuencias CRISPR y los espaciadores asociados podían formar parte de algún sistema inmune propio de estos microorganismos procarióticos. El microbiólogo se dio cuenta que tenía algo importante delante, pero no consiguió financiación del Gobierno.
Jennifer Doudna y Emmanuell Charpentier habían estado explorando de manera independiente a las proteínas asociadas a CRISPR para aprender cómo las bacterias utilizan a los espaciadores en sus sistemas inmunes. Juntas, estudiaron un sistema CRISPR más simple que se basa en una proteína llamada Cas9. Habían identificado los elementos mínimos de los sistemas descubiertos por Mojica con los que se podría cortar el ADN y abrían en 2012 la puerta a la edición de genomas.
En 2015 Jennifer Doudna y Emmanuell Charpentier recibían el premio “Princesa de Asturias de Investigación”.

 
La curación es una de las aplicaciones de la técnica genética, también la creación de armas biológicas y de niños a la carta. Las secuencias CRISPR, podrían curar el cáncer y crear una industria millonaria. El sistema ha sido modificado para hacer factores de transcripción programables que permiten a los científicos silenciar o activar ciertos genes. Puede revertir síntomas de enfermedad en organismos vivos fue demostrado en marzo de 2014, cuando investigadores del MIT curaron a ratones de desórdenes genéticos del hígado.
Actualmente hay una guerra de patentes entre las investigadoras ganadoras del premio Princesa de Asturias y el investigador del MIT propietario de la mayor parte de la patente.

 

Bibliografía:

• Mojica, Francisco J.M; Almendros, Cristobal; “Los orígenes de CRISPR”, Investigación y Ciencia; Octubre 2017, nº 493

 

• Magnus Lundgren; “CRISPR: methods and Protocols”, Ed. Human Press; 2015

 

• Wikipedia

 

 

Links relacionados:

• La revolución del ADN “National geographic”
http://www.nationalgeographic.com.es/ciencia/grandes-reportajes/revolucion-del-adn_10762/1

 

Secuenciación del Genoma Humano

12 Domingo Nov 2017

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genetica

La secuenciación del genoma humano determina la secuencia completa de ADN en el genoma de un organismo (el orden de las bases A, C, G y T en un fragmento de ADN): Secuencia de los cromosomas de un organismo con ADN, el contenido en el de mitocondrias y en las plantas en cloroplastos.

 
La secuenciación de genes permite a los científicos identificar variantes funcionales de los estudios de asociación y mejorar el conocimiento a disposición de los investigadores interesados en la biología evolutiva, y sentar las bases para predecir susceptibilidad a la enfermedad y la respuesta a los fármacos.

 
Una de las mayores sorpresas surgidas con la secuenciación del genoma humano es el pequeño número de genes que codifican proteínas, antes se suponía que nuestro genoma incluía 100.000 genes codificadores de proteínas, el número verdadero oscila entre 20.000 y 25.000.
Al alinear los genomas secuenciados, se pueden obtener las mutaciones somáticas producidas, como las sustituciones de bases.

 

Secuenciación del ADN

Secuenciación del ADN - copia
Reacción en cadena de la polimerasa (PCR)
Marcado de las moléculas a secuenciar por radiactividad o fluorescencia
Métodos clásicos de secuenciación:
Químico de Maxam y Gilbert
Enzimático de Sanger
Separación de las cadenas de ADN marcadas por electroforesis en geles desnaturalizantes
Segmentación automática empleando el método enzimático:
Segmentación con cebadores fluorescentes
Secuenciación con terminadores fluorescentes

 

 

Secuenciación de alto rendimiento o “next-generation”

 

 

Se pasa de hacer secuenciación a trozos, a lectura de los genomas de manera completa. Las tecnologías de secuenciación de alto rendimiento son capaces de paralelizar muchas operaciones de secuenciación, produciendo miles o millones a la vez, reduciendo los costos , el coste de cada nucleótido pasó de 10 $ en 1990 a 0.01 $ en 2005.
Son las llamadas también secuenciaciones de nueva generación o “next-generation sequencing” (NGS).

GNS 2

 
Financiado por instituciones públicas y privadas, así como desarrolladas y comercializadas dentro de la empresa privada por las compañías de biotecnología.
Este tipo de secuenciación a gran escala ha permitido llevar a cabo una lectura eficiente del genoma humano llegando a encontrar incluso regiones no definidas en el genoma de referencia.

 
Ha producido la identificación de SNPs ( análisis de polimorfismos de una sola base) aún no descritos contribuyendo a un aumento de la tasa de descubrimiento de variantes mediante el estudio de base de un gran número de genomas de diversas poblaciones humanas. De utilidad en la identificación de nuevas variantes, aquellas con relevancia clínica.

 
Las direcciones futuras para la evolución de NGS incluye su uso para analizar lo llamado “biopsia líquida”, analizando las células tumorales circulantes (CTC) por la sangre, que son células que se desprenden del tumor y viajan a otras partes del cuerpo, su uso es útil tanto en el tratamiento de la enfermedad como en el seguimiento de la evolución, en particular en cánceres de pulmón. No solo se conocerá el estado del tumor en tiempo real sino que, dada su simplicidad, se podrá repetir cuantas veces se quiera para conocer con precisión, la evolución del mismo. Permite determinar el tratamiento adecuado para cada paciente, evitando administrar fármacos o tratamientos que pueden causar efectos molestos secundarios o que no sean realmente efectivos.

GNS 1

 
Hitos en la secuenciación del ADN

 
1953; Descrubrimiento de la estructura de la doble hélice de ADN por Watson y Crick.
1972; Tecnología del ADN recombinante, permite el aislamiento de fragmentos definidos de ADN.
1975; Primer genoma secuenciado del bacteriófago X174 por Fred Sanger publicado en Nature, la técnica para leer el ADN consistía en copiar el proceso natural de replicación del ADN.
1977; Se desarrollan métodos de secuenciación:
Allan Maxam y Walter Gilbert, publican “ Secuenciación del ADN mediante degradación químicas”.
Fred Sanger, publica “Secuenciación del ADN mediante síntesis enzimática”.
1980; Fred Sanger y Wally Gilbert reciben el Premio Nobel de química.
1985; Kary Mullis da a conocer la técnica PCR (reacción en cadena e polimerasa) que permite copiar genes específicos con gran rapidez, replicando pequeños fragmentos de ADN.
1986; El laboratorio de Leroy E. Hood en el Instituto de Tecnología de California y Smith anuncian la primera máquina semiautomática de secuenciación de ADN.
1993; Kary Mullis recibe el Premio Nobel de Química.

 

 

Bibliografía:

 
Seán O Hynes, Brendan Pang, Jackeline A James, Perry Maxwell & Manuel Salto-Tellez; “Tissue-based next generation sequencing: application in a universal healthcare system”, British Journal of Cancer 2017

 

Friedman AA, Letai, Fisher DE, Flaherty KT; “Precisión medicine for cáncer with next-generation diagnostics. Nat Rev Cancer 2015

 

Souilmi Y, Lancaster AK, Jung JY, Rizzo E, Hawkins JB, Powles R, Amzazi S, Ghazal H, Tonellato PJ, Wall DP; “Scalable and cost-efective NGS genotyping in the cloud. BMC Med Genomics, 2015

 

Jeremy Mark/ Lubert Stryer/ John L Tymoczko;“Bioquímica”Ed. Reverte, 6ª edición, 2007

 

 

Links relacionados:

 

 

Parque científico de Madrid, Servicios de Genómica

https://fpcm.es/servicios-cientificos/

 

 

Universidad de Córdoba, Servicio de apoyo a la investigación
https://www.uco.es/servicios/scai/genomica.html

 

 

Universidad de Navarra, Medicina onco-hematología
http://www.unav.edu/web/vida-universitaria/detalle-opinion2?articleId=13210930

 

 

Francisco Martínez-Abarca: Métodos de secuenciación masiva

 

 

 

 

 

 

 

Gemelas cromosómicas: ¿gemelas o mellizas?

10 Viernes Feb 2017

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En enero ha sido compartido en Facebook con “1.000 me gusta” un extraño caso: Las pequeñas Kalani y Jarani  hijas de una pareja birracial dejaron a todos sorprendidos al nacer con distinto color de piel; las gemelas nacieron en Quincy, Illinois (Estados Unidos).

La madre de las pequeñas  declara: “tenemos unas gemelas cromosómicas. Kalani es blanca con los ojos azules y Jarani es más oscura con los ojos marrones”

Se trata de dos hermanas gemelas, con diferente tonalidad de piel; de madre blanca y padre de color. La madre ha tenido una doble ovulación que dio lugar a que dos espermatozoides fecundaran a los dos óvulos.

 

Se especula si es correcto llamarlas gemelas. Según el diccionario, los gemelos son hermanos nacidos del mismo parto. Las posibilidades que esto ocurra es uno de cada 5oo casos, son casos muy raros, son gemelos bivitelinos o bicigóticos concebidos mediante una doble ovulación de la madre. Los dos óvulos han sido fecundados por dos espermatozoides en el mismo ciclo, por tanto el tiempo de gestación es el mismo y los bebés comparten el útero materno, aunque no comparten bolsa amniótica, y lo más importante: tienen carga genética distinta, lo que se conoce como mellizos. Son dos gestaciones distintas llevándose a la vez.

La palabra “gemelo” deriva de la expresión latina “gemellus” (nacido al mismo tiempo), que se relaciona con la raíz indoeuropea “yem”. Se ha dejado de considerar de esa manera, la palabra “gemelos” ahora es utilizada para referirse a aquellos individuos cuya concepción ocurre a partir de la división de un mismo cigoto y son del mismo sexo, mientras que la palabra “mellizo” se refiere a aquellos embriones que provienen de la fertilización entre gametos distintos y pueden ser de diferentes sexos.

En los gemelos hay una bipartición durante la división celular donde los embriones son generados a partir de un solo cigoto, en los mellizos gametos distintos consiguen la fertilización simultáneamente. Raramente se puede producir polispermia (la fecundación de un óvulo por dos espermatozoides), dando lugar a gemelos semiidénticos, que tienen un alto grado de mosaicismo  y comparten la mitad de un mismo genoma.

 

  • Gemelos monocigóticos

Significa un solo cigoto o proveniente de un mismo cigoto, se originan los individuos por la bipartición celular de un cigoto, que da origen a dos embriones distintos, también llamados gemelos idénticos.

 

  • Gemelos monocigóticos por polispermia

Polispermia significa que más de un espermatozoide fecunda un óvulo, en este caso dos. Contará con sesenta y nueve cromosomas el cigoto. El resultado será un individuo que manifestará un alto grado de mosaicismo y/o quimerismo. Los gemelos monocigóticos no poseen un genoma exactamente igual, se llaman gemelos semi-idénticos. Esto es causado por recibir una nutrición desigual durante la gestación y/o la intervención epigenética después del nacimiento, las variaciones en el desarrollo de ambos puede cambiar sus apariencias durante el crecimiento. Pueden o no compartir el mismo género, en caso de ser de distinto género pueden ser o no similares en su fenotipo. Al ser fertilizado, el óvulo aporta un cromosoma adicional, de modo que se concibe un cigoto de cariotipo XXY. En la mayoría de los casos ambos organismos o personas presentan microquimerismo, es decir, poseen células de su gemelo dentro, las cuales son genéticamente del otro género.

 

  • Gemelos dicigóticos

Los individuos cuya gestación ocurre de manera simultánea y se originan por la fecundación de dos óvulos distintos por dos espermatozoides distintos dan como resultado individuos dicigóticos o  mellizos. Cuando más de un óvulo es liberado, en este caso dos. Puede proceder de un progenitor o de dos progenitores masculinos, en este último caso se llama “superfecundación” o “superfertilización”, en los seres humanos: liberándose más de un óvulo, uno de ellos resulta fecundado durante un acto sexual, luego, en un periodo de entre doce y cuarenta y ocho horas, el otro gameto resulta fecundado durante coito con un sujeto distinto al anterior. De modo que la mitad de la información genética de ambos cigotos proviene de un mismo ser, mientras que la otra mitad procede de dos individuos distintos.

 

Las diferencias de color de la piel que presentan los habitantes de las regiones del mundo se deben a la cantidad de pigmento que se encuentra en las células de la piel, que se conoce con el nombre de melanina.  Cuanto más oscura es la piel, menos es la agresión de los rayos ultravioletas. Así las personas que viven en zonas más cálidas, con más horas/día expuestos al sol, adquieren un color de piel más oscura, que las personas que habitan en regiones templadas o frías con poca incidencia de los rayos solares.

  • Homo sapiens, hace 150.000 años tenía la piel negra.
  • Con las migraciones hacia Asia y Europa, surgen diversas tonalidades de piel:
  1. Negroides: marrón o negro
  2. Caucásicos: piel más clara y/o blanca
  3. Mongoloides: piel amarillenta o marrón

 

El color de la piel está determinado por una herencia cuantitativa genética, por dos pares de genes (alelos), localizados en cromosomas no homólogos: un par aleatoriamente indicado por Aa y Bb.

A y B codifican mayor producción de melanina de la piel con respecto a  y b alelos recesivos, esto provoca una mayor presencia de “melanina” en los genes dominantes.

 

Gen A

A: añade melanina > a: no añade melanina

Gen B

B: añade melanina > b: no añade melanina

 

GENOTIPO                                 FENOTIPO

AABB…………………………………Negro

AABb o AaBB…………………….Mulato oscuro

AAbb o aaBB o AaBb…………Mulato medio

Aabb o aaBb……………………..Mulato claro

aabb………………………………….Blanco

herencia 

herencia-1

 

Links relacionados

  • Biología del color de la piel

https://www.youtube.com/watch?v=e6wyo2Y-vjQ

  • Genética: Ministerio de Educación  Proyecto Biosfera

http://recursos.cnice.mec.es/biosfera/alumno/2bachillerato/genetica/actividades.htm

Bibliografía

Blanco Rodríguez; Mª Bullon Sopelana, “Genética General”, Ed. Marban, 1994

Strickberger, “Genética”, Ed. Omega, 1978

Scientific American, “Facetas de la Genética”, Ed. Blume 1978