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Talidomida: seguridad con los ensayos clínicos

19 Sábado Oct 2013

Posted by José Félix Rodríguez Antón in Ensayos clínicos, INDUSTRIA FARMACEUTICA

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enantiómero, enantioselectividad, ensayo clínico, farmacovigilancia, FDA, focomelia, Frances Oldham Kelsey, informe Belmont, mezcla racémica

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Está volviendo a la  actualidad el catastrófico caso de la “talidomida”, quizás es la oportunidad de ver en su contexto histórico el  punto de giro que tomó la investigación y los ensayos clínicos.  En los años 60 para sacar nuevos fármacos al mercado, se empieza a tener en cuenta: eficacia, seguridad y beneficios, como tres puntos básicos en el lanzamiento de todo nuevo fármaco. También deja en evidencia la profesionalidad de farmacólogos como Frances Oldham Kelsey.

Estos hechos comienzan en 1.954, en el pueblo alemán de Stolberg, cuando el laboratorio Grünenthal busca un método de fabricación barato de antimicrobianos. Se patenta una nueva molécula, y es el nacimiento de la “talidomida”. Desde el principio no se encontró en animales efecto antimicrobiano, había que buscarle una utilidad.

El compuesto se le calificó “inocuo”, siendo atractivo, sin fundamentos científicos y sin monitorización de resultados, el laboratorio lo distribuyó gratuitamente a médicos de Suiza, y la República Federal de Alemania, con el objetivo de tratar la epilepsia.

Algunos enfermos describían un sueño más profundo, estando calmados y tranquilos, dando una eficacia hipnótica el fármaco, tranquilizante y sedante. En 1.956 nace una niña sin orejas, el padre era un empleado del laboratorio, que había llevado a su casa muestras para su esposa embarazada, siendo el primer caso de la epidemia de niños con malformaciones. El medicamento se comercializó así como sedante en Europa, Asia, África y América del Sur, tratándose con él las náuseas y vómitos asociados al embarazo. Más de diez mil niños fueron afectados de focomelia (anomalía congénita que se caracterizaba por la carencia o excesiva cortedad de las extremidades).

La talidomida afectaba a los fetos de dos maneras: madre como sedante o calmante de náuseas o bien que fuera el padre quien lo tomase, ya que afectaba al esperma transmitiendo los efectos desde el momento de la concepción.

La fórmula de la talidomida es: C13 H10 N2 O4 (Masa molecular: 258,23), (RS)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindol-1,3-diona. Se descubrió que había dos talidomidas distintas, de igual forma molecular, cambiando la disposición en un carbono. Se trataba de una molécula con dos enantiómeros. La forma R (que produce el efecto sedante) y la S (que produce efectos teratógenos). A partir de este momento se tiene en cuenta la estereoisomería de las moléculas, utilizando el sistema R/S. Su efecto inmunomodulador y antiinflamatorio se explica mediante la inducción en el incremento de la relación de linfocitos T CD8/CD4 por disminución de los linfocitos T colaboradores circulantes, además inhibe la producción de interleucina 1 y 12,los factores de necrosis tumoral alfa y gamma.

Se comercializa con el nombre: Imidan, Varian, Contergan, Gluto Naftil, Softenon, Noctosediv, Entero-sediv, Entero-Sediv-Suspenso.

La alarma social que provocaron los severos efectos secundarios hizo que los responsables de la Sanidad de muchos paises comenzasen a hacer controles estrictos de los medicamentos antes de su comercialización, antes de la catástrofe no exístia ninguna ley ni comisión de control de medicamentos, empezando posteriormente a promulgarse, con ensayos farmacológicos y testados en animales y personas antes de comercializarlos. Se había testado el fármaco en animales y no se encontraron efectos, demostrándose que no siempre se manifiestan en los animales los efectos secundarios de los fármacos en humanos.

En Estados Unidos, la doctora Frances Oldham Kelsey, de la FDA, se negó a autorizar el medicamento. El presidente John F. Kennedy le otorgó en 1962 el reconocimiento President´s Award for Distinguished Federal Civilian Service, por haber impedido una gran tragedia de deformaciones de nacimiento en los Estados Unidos. Después de recibir el premio siguió trabajando en la FDA, elaborando las enmiendas  en el Congreso de 1.962. Se hicieron reformas con limites estrictos para las pruebas y distribución de medicamentos, para evitar problemas similares, la enmienda tambien establece que la eficacia debe establecerse antes de la comercialización.  Se jubiló en 2.005.

Actualmente en el mundo se usan más de 10.000 entidades químico-farmacéuticas con finalidad terapéutica, a partir de entonces, es inconcebible el registro de un medicamento nuevo sin estudios clínicos que valoren la eficacia y seguridad.

El “ensayo clínico” trata de evaluar la eficacia y seguridad de los nuevos medicamentos: “toda evaluación experimental de una sustancia o medicamento, a través de su administración o aplicación a seres humanos”, orientada a algunos de los siguientes fines:

  1. Efectos farmacodinámicos o recoger datos de absorción, distribución, metabolismo y excreción en el organismo humano.
  2. Eficacia para una indicación terapéutica o diagnóstica determinada.
  3. Perfil de reacciones adversas y establecer su seguridad.
  • Según la fase del desarrollo del medicamento estudiado los ensayos clínicos son:
  1. Fase I: estudios de farmacocinética y farmacodinámica en sujetos sanos.
  2. Fase II: estudios de eficacia y dosis respuesta , en grupo pequeño de pacientes.
  3. Fase III: estudios de eficacia y seguridad en grupo amplio de pacientes.
  4. Fase IV: estudios observacionales después de la comercialización del producto.
  • Según el número de centros que participan:
  1. Unicéntrico
  2. Multicéntrico
  • Según la repercusión para el sujeto participante:
  1. Terapéutico: aportan un efecto terapéutico o proporcionan información para el paciente que se incluye en el estudio.
  2. No terapéutico: permiten obtener conclusiones que no son de empleo directo para el paciente.

A su vez los estudios con humanos son inevitables, ya que las propiedades farmacocinéticas y la toxicidad varían de una especia a otra, de los animales al hombre.

El informe Belmont (Departamento de Salud, Educación y Bienestar de los Estados Unidos, 1978, regulaciones para proteger a los sujetos humanos), los tres principios éticos fundamentales para usar sujetos humanos en la investigación son:

  • Respeto: a las personas protegiendo la autonomía y teniendo el cuenta el consentimiento informado.
  • Beneficiencia: maximizar los beneficios en el proyecto de investigación minimizando los riesgos para los sujetos de la investigación.
  • Justicia: usar procedimientos razonables, que se administran correctamente en términos de costo-beneficio.

En resumen después de “la catástrofe de la talidomida”, ante la preocupación por la seguridad de los medicamentos, surgen regulaciones éticas internacionales y se tomaron medidas para el uso adecuado de los medicamentos en la fase de evaluación.

  • los ensayos clínicos se establecen como una herramienta para demostrar la eficacia y seguridad en los nuevos fármacos.
  • se establecieron procesos para evitar efectos posteriores surgiendo lo que conocemos como FARMACOVIGILANCIA.

La Farmacovigilancia: Ley 10-2013 de 24 de Julio

03 Sábado Ago 2013

Posted by José Félix Rodríguez Antón in INDUSTRIA FARMACEUTICA

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circulares, Disposiciones europeas, Distribución medicamentos uso humano, farmacovigilancia, Ley General Sanidad, reacciones adversas, Real Decreto Farmacovigilancia

fármacos gran consumo

El 30 de julio de 2013, ha entrado en vigor el Real Decreto sobre la fármacovigilancia y distribución de medicamentos de uso humano

http://www.boe.es/diario_boe/txt.php?id=BOE-A-2013-8083

La Farmacovigilancia es la actividad de salud pública que tiene por objeto:

  • la identificación,

  • cuantificación,

  • evaluación y

  • prevención de las reacciones adversas de los medicamentos una vez comercializados.

Entre las novedades que introduce la nueva normativa europea y que hace propias este real decreto, destacan:

  • la ampliación de la definición de reacción adversa, de tal manera que incluye cualquier respuesta nociva y no intencionada a un medicamento, englobando así a las reacciones adversas derivadas de cualquier uso, abuso y errores de medicación; el establecimiento de criterios claros acerca de las obligaciones y funciones de las partes responsables implicadas; el refuerzo de las obligaciones de los titulares de la autorización de comercialización encaminadas a identificar potenciales problemas de seguridad de forma proactiva, lo cual se reflejará en un plan de gestión de riesgos que pasará a formar parte de la autorización de comercialización, y a recoger todos los datos que se vayan generando y puedan incidir en el balance-riesgo de los medicamentos, que deberán ser puestos en conocimiento de la Agencia Española de Medicamentos y Productos sanitarios.

  • la incorporación de nuevas medidas para mejorar la transparencia y la comunicación sobre la seguridad de los medicamentos, que atienden al derecho a la información de los pacientes y los profesionales sanitarios, y al incremento de su participación y confianza en el sistema sanitario; en este sentido se posibilita además la participación de los ciudadanos en la notificación de sospechas de reacciones adversas a los medicamentos.

Disposiciones españolas

  • Ley General de Sanidad: art 99. – Ley 29/2006, de 26 de julio,de garantías y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios. – Real Decreto 1344/2007 de 11 octubre que regula la farmacovigilancia de medicamentos de uso humano – Real Decreto 1591/2009 de 16 de octubre, BOE de 6 de noviembre, por el que se regulan los productos sanitarios.
  • Circulares

– Circular nº18/90, de 21 de noviembre, de la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios.

-Circular nº 4/2000 de la Agencia Española del Medicamento.

  • Disposiciones europeas

– Reglamento(CE) No 726/2004 del Parlamento Europeo y del Consejode 31 de marzo de 2004, DOCE del 30 de abril, por el que se establecen procedimientos comunitarios para la autorización y el control de los medicamentos de uso humano y veterinario y por el que se crea la Agencia Europea de Medicamentos

– Directiva 2001/83/CE del Parlamento Europeo y del Consejo de 6 de noviembre, DOCE del 28, por la que se establece un código comunitario sobre medicamentos para uso humano

– Directiva 2004/27/CE del Parlamento Europeo y del Consejo de 31 de marzo de 2004, DOCE del 30 de abril, que modifica la Directiva 2001/83/CE por la que se establece un código comunitario sobre medicamentos de uso humano

 

 

Efectos Secundarios

08 Sábado Jun 2013

Posted by José Félix Rodríguez Antón in INDUSTRIA FARMACEUTICA

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alergia, farmacología, farmacovigilancia, prospecto, RAM, reacción adversa

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Los efectos secundarios son tema de actualidad, tanto que es el tema sobre el que se desarrolla la película “Side Effects” 2013 de Steven Soderbergh, ambientada en el mundo de la psicofarmacología.

La FARMACOVIGILANCIA es la parte de los fármacos que se ocupa de la prevención y detección de los efectos adversos de los medicamentos. Los médicos y los farmaceúticos conocen los efectos adversos atribuidos a fármacos (la diferencia de los efectos indeseables del fármaco frente al placebo).

Los fármacos es verdad que tienen un perfil de seguridad bueno pero no son inocuos cuando nos automedicamos para el dolor (antiinfamatorios: metamizol, triptanos, a.a. Salicílico, ibuprofeno, paracetamol), psicotropos (antidepresivos, hipnóticos, anestésicos, ansiolíticos).

La OMS clasifica la RAM (reacción adversa a Medicamentos): “cualquier reacción nociva no intencionada que aparece a dosis normales usados en el ser humano para profilaxis, diagnótico o tratamiento o para modificar funciones fisiológicas”.

Los fármacos pueden producir 3 tipos de efectos:

  • PRIMARIO: se produce sobre receptores buscados al diseñar el fármaco
  • COLATERAL: tiene efecto en un receptor diferente al deseado como diana.
  • SECUNDARIO: se produce como consecuencia de un efecto primario o por un efecto colateral.

Entre un 15-30% de los pacientes hospitalizados tienen reacciones al algún farmaco. Todos los fármacos pueden presentar efectos adversos al comportarse como algo estraño al organismo una misma reacción alérgica, aparte de los efectos adversos propios de cada familia:

  • molestias gastrointestinales, sequedad de boca, cefalea, visión borrosa o somnolencia, sensación de mareo etc…

que aparecen en el PROSPECTO de cada medicamento.

CLASIFICACIÓN EFECTOS SECUNDARIOS

SEGÚN EL MECANISMO DE PRODUCCIÓN

1. Tipo A

o farmacología: son predicibles, frecuentes y rara vez fatales. Dependen de la dosis.

2. Tipo B

o idiosincrática:

a) idiosincrática verdadera:

se debe a causas genéticas, cuando hay una “divergencia” respecto a lo normal, ( lo normal =  mayoritario estadisticamente en nuestra especie).

b) idiosincrática adquirida:

reacciones o alteraciones que no guardan relación con la dosis.

c) patogenia:

  • los excipientes y solventes son los responsables
  • reacciones cruzadas en fármacos de un mismo grupo
  • introducción de radicales pueden hacer el fármaco alergénico
  • vía de administración
  • terapeútica asociada: el tomar un fármaco favorece la reacción a otro.
  1. tipo de alergias:

a) Tipo I o inmediata: elantígeno reacciona con el anticuerpo, se produce liberación de histamina.

b) Tipo II  o Citolítica: el antígeno reacciona con el anticuerpo en la pared de algunas células: anemia hemolítica, agranulocitosis o hemorragias.

c) Tipo III o mediada por complejos : la reacción antígeno anticuerpo da complejos que precipitan en endotelio ariginando: vasculitis, artritis, etc…

d) Tipo IV o Celular: linfocitos T que reaccionan produciendo edemas, granulomas o citólisis..

3. Tipo C

o efecto a largo plazo: debido a mecanismos adaptativos: tolerancia farmacocinética o farmacodinámica.

4. Tipo D

o efectos de latencia larga: aparecen meses o años despues de haber suspendido el tratamiento (trastarnos de teratogenia y carcinogénesis).

SEGÚN LA INCIDENCIA

1.  Muy Frecuente : igual o superior a 1 caso cada 10 pacientes que entrarn en contacto con el medicamento > = 1/10

2. Frecuente : 1/100 > y < 1/10

3. Infrecuente : 1/1000 > y < 1/100

4. Rara : 1/10000 > y < 1/1000

5. Muy rara : < 1/10000

SEGÚN LA GRAVEDAD

1. Grave:

RAM mortal, amenaza para la vida o necesita ingreso hospitalario, lleva asociado discapacidad, invalidez o malformación congénita.

2.  No grave :

no cumple los criterios anteriores

SEGÚN EL GRADO DE CONOCIMIENTO DE LA RAM

1. Conocida : hay estudios epidemiológicos que explican su perfil farmacológico, con antecedentes bibiliográficos.

2.  Poco conocida: referencias bibliográficas ocasionales, no existe aparente relación con el mecanismo de acción del fármaco.

3. Desconocida : no existe referencia, no se explica por el perfil farmacológico, contraria almecanismo de acción y no descrita.

Los investigadores Miquel Duran y Patrick Aloy del Instituto Recerca Biomédica (IRB)

de Barcelona, investigan las bases moleculares de los efectos secundarios de los medicamentos, para sacar al mercado fármacos más seguros. Han estudiado las proteinas con las que interaccionan y la estructura química de cada medicamento:

1.162 efectos con base molecular: 

  • 446 con base biológica
  • 68 con base química
  • 648 resultado de interacción bilogógica y química

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