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Ensayos clínicos: FDA ¿fin del Documento Electrónico eCTD en favor del Sistema KASA?

26 Sábado Ene 2019

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documento electrónico

 

El Comité Asesor de Ciencia Farmacéutica y Farmacológica Clínica de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE.UU. Se ha reunido para discutir los aspectos positivos de la adopción de una plataforma de Aplicación de Evaluación Estructurada (KASA).

 
El sistema eCTD que usa actualmente la agencia, no sigue el flujo de desarrollo del producto farmacéutico y contiene datos no estructurados en archivos PDF basados en “texto” que pueden llevar a redundancia y largas evaluaciones.

 
La plataforma KASA avanza el enfoque de OPQ (Oficina de Calidad Farmacéutica) en la calidad farmacéutica, la base para garantizar la seguridad y eficacia de los medicamentos. Moderniza las revisiones de medicamentos ahora basadas en texto a una basada en datos, también puede extenderse para su uso en nuevas aplicaciones de medicamentos, incluso a solicitudes de licencias de productos biológicos.

 
El sistema actual eCTD consiste en una versión electrónica del CTD pero con un valor técnico añadido que permite la gestión del ciclo de vida del medicamento, el formato tiene los siguientes componentes: estructura de carpetas, contenido de los ficheros y el xml backbone que permite poder navegar y acceder a todo tipo de expediente de forma sencilla). Es el formato actual y estándar de la FDA para presentar:
• Aplicaciones de Nuevos Medicamentos (NDA)
• Aplicaciones de Nuevos Medicamentos en Investigación (IND)
• Aplicaciones Abreviadas de Nuevos Medicamentos (ANDA)
• Aplicaciones de Licencias para Biológicos (BLA)

 

Para evaluación de las solicitudes de medicamentos, se ha iniciado el sistema KASA, podría convertirse en un sistema que captura y gestiona la información sobre un producto farmacéutico, incluido el riesgo. Lo hace a través de un marco de TI estructurado que podría reemplazar por completo al actual no estructurado basado en texto.

 
El sistema KASA (sistema de evaluación y aplicación estructurada) esta diseñado para:
• Capturar y gestionar el conocimiento, como las condiciones establecidas, durante el ciclo de vida de un producto farmacológico.
• Establecer algoritmos para la identificación, mitigación y comunicación de riesgos.
• Realizar análisis asistidos por computadora de aplicaciones para comparar estándares regulatorios y riesgos de calidad en todas las aplicaciones e instalaciones aprobadas.
• Proporcionar una evaluación estructurada que elimine radicalmente las narraciones basadas en texto y resumen de la información proporcionada.
• Promoverá la evaluación de la calidad basada en problemas utilizando datos estructurados e información para mejorar la eficacia, consistencia y objetividad de las acciones regulatorias.

 
La interfaz KASA tabula los siguiente para cada atributo de calidad crítica del producto:
• Riesgo inherente a la calidad
• Enfoques de mitigación: utilizando una lista de descriptores estructurados generalizados relacionados con diseño farmacéutico, desarrollo, estrategia de control e implementación de instalaciones.
• Un resumen conciso del asesor que detalla cómo son los enfoques generalizados aplicado en la solicitud reglamentaria.
• Enlaces a la información de apoyo de la aplicación.

 

 

En resumen KASA es un nuevo sistema destinado a modernizar la evaluación de la calidad del medicamento, representa un cambio de concepto de las prácticas de evaluación obsoletas del pasado. Facilitando la introducción de terapias innovadoras y medicamentos de alta calidad para satisfacer las necesidades médicas.
La base de datos KASA más amplia, integra reglas y algoritmos junto con la dirección de valores atípicos, permitiendo que los asesores se centren en áreas y problemas de alto riesgo, mejorando la calidad y eficacia.

 

 

Bibliografía:

• FDA Electronic Common Technical Document (eCTD)
https://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/FormsSubmissionRequirements/ElectronicSubmissions/ucm153574.htm

• FDA CDER Data Standards Program
https://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/FormsSubmissionRequirements/ElectronicSubmissions/ucm249979.htm

• FDA requerimientos para el eCTD
https://www.fda.gov/downloads/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/FormsSubmissionRequirements/ElectronicSubmissions/UCM511230.pdf

• FDA Sistema KASA
https://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/AdvisoryCommitteeforPharmaceuticalScienceandClinicalPharmacology/UCM621519.pdf
https://www.freyrsolutions.com/blog/submission-format-kasa-regulatory-quality-assessment

• Información del envío de expedientes Electrónicos a la Aemps
https://sede.aemps.gob.es/usoHum/regMed/docs/guia-envio-expedientes-electronicos-AEMPS.pdf

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Factor IX-Padua: gene therapy and hemophilia

26 Jueves Jul 2018

Posted by in Bioquímica, CIENCIA, Ensayos clínicos, Genética

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sangre

Hemophilia is a Mendelian disease (which is inherited by the mutation of a single gene) on the X chromosome, the disease is transmitted as a sex-linked character, occurs mainly in males.
It is a recessive genetic disease that prevents the proper coagulation of blood. As a result, the wounds of those affected bleed for a longer period of time, leading to hemorrhages both externally and internally.

 

The mechanism of “coagulation” responsible for the formation of fibrin (produces the definitive clot of lax aggregate of platelets) involves a series of reactions in “cascade”, accepting a numerical system for the different coagulating factors.

 

There are several types:

 

Hemophilia A: when there is a deficiency of coagulation factor VIII (glycoprotein), 1 person per 10000 males, plays a fundamental role in the transformation of prothrombin into thrombin intrinsic pathway.

 

Hemophilia B: deficit in coagulation factor IX (beta antihemophilic factor), 1 person for every 32,000 males, stimulates factor X.

 

Hemophilia C: deficiency in the clotting agent XI (plasma thromboplastin), 1 person per 15,000, stimulates factor IX.

 

There is currently no curative treatment available (with the exception of a liver transplant), the hemorrhagic tendency can be corrected by intravenously administering the missing coagulation factor, factor VIII or IX.

In recent years, the development of genetic engineering has made it possible to start a new era in the treatment of the disease. It consists in the introduction of genes in the patient’s determined cells that are able to combine with the existing genetic material, providing the missing information to make the deficient protein that causes the disease.

 

Researchers at Children’s Hospital of Philadelphia (USA) seem to have found a way to do it. The study published in the journal “The New England Journal of Medicine” (December 7, 2017) presented by Dr. Lindsey A. George, assistant physician of the Hematology Division principal investigator of the trial: 10 patients treated in the study experienced a sustained clinical benefit after a single infusion, in this case adults with hemophilia B can synthesize coagulation factor IX in a safe way. The study carried out is of the so-called “phase I / II”.

 

They used the “factor IX-Padua“, a coagulation factor discovered in 2009 and produced naturally by members of a family in the Italian city of Padua, which has a coagulation capacity up to 10 times higher than factor IX “Normal”, the goal of the new therapy was to “introduce” the gene that codes for “factor IX-Padua” in patients with hemophilia B so that they could synthesize it by themselves. The authors used as a vector an adeno-associated virus (AAV) that carried the gene responsible for the expression. The 10 treated adult males maintained coagulation factor levels close to 33%, enough to eradicate most episodes of bleeding. After the 78 weeks of study, the levels of the coagulation factor remained stable.

 

In parallel Spark Therapeutics and Pfizer on December 20, 2017 announced the preliminary data of a phase 1/2 clinical trial conducted with a gene therapy for hemophilia B. Published in the “New England Journal of Medicine” on July 25, 2017: led by Dr. Katherine A. High president and director of research and development of Spark Therapeutics and co-author of the article, in this open, non-randomized, multicenter clinical trial, 10 adult male patients receive an infusion of SPK-9001, the annual bleeding rate (TSA) decreased by 97%, after a cumulative follow-up period of 492 weeks of observation factor IX was 34% of normal., they could have the potential to safely maintain the level of coagulant activity.

 

In July, Pfizer initiated an open-label, multicenter phase III study (NCT03587116) with experimental gene therapy (elaparvovec fidanacogen) to evaluate the efficacy and safety of the current treatment for factor IX replacement.

 

Glossary:

 

AAV adeno-associated viruses: viruses similar to those that cause colds, which have a very small genome, the great advantage is that they have the ability to integrate their genome into non-dividing cells, used as a vector to introduce the gene.

Multicenter study: it is carried out in more than one medical institution

Non-randomized study: participants are not randomly assigned.

Open study: both the researcher and the patient know the identity of the drugs used.

 
Phase I study: first studies involving humans, usually of small dimensions. The way to administer the drug and the highest dose that can be administered without risk is studied.

Phase II study: the effectiveness of the new treatment is monitored, it is observed if any benefit occurs.

Phase III study: they compare safety and effectiveness of the new treatment with the current reference treatment, they are large, they are carried out in several places.

 
Bibliography:
Timothy M.Cox & John Sinclair; “Molecular Biology in Medicine”, Ed. Blackwell Science, 1997

 

• Valder Arruda & Ben J. Samelson-Jones; “Factor IX Padua: From Biochemistry to Gene Therapy”; Blood; 2016
http://www.bloodjournal.org/content/128/22/SCI-9?sso-checked=true
• Lindsey A. George et al.; “Hemophilia B Gene Therapy with a High-Specific-ActivityFactor IX Variant; The New Journal of Medicine”;; December 7, 2017
https://www.researchgate.net/profile/Lindsey_George3/publication/321641368_Hemophilia_B_Gene_Therapy_with_a_High-Specific-Activity_Factor_IX_Variant/links/5a32e7bb458515afb6c04bc5/Hemophilia-B-Gene-Therapy-with-a-High-Specific-Activity-Factor-IX-Variant.pdf

 

• Clinical Trial NCT03587116

Clinical Trials. gov; July 2018
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03587116

FDAAA Trials Tracker; July 2018
http://fdaaa.trialstracker.net/trial/NCT03587116/

Pythagoras theorem and application of Change in Health Status

04 Sábado Nov 2017

Posted by in Ensayos clínicos, INDUSTRIA FARMACEUTICA, SANIDAD

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Pythagoras OK

 

A medical researche at the University of Warwick has found the 2.500 year-old Pythagoras theorem could be the most effective way to identify the point at which a patient´s health begins to improve.

 
In a paper published in PLOS ONE, Dr. Rob Froud from Warwick Medical School at the University of Warwick worked with his colleague Gary Abel from the University of Cambridge. They made the discovery after looking at data from ROC (Receiver Operating Characteristic) curves.

 
Dr. Froud said:” It all comes down to choosing a point on a curve to determine when recovery has occurred. For many chronic conditions, epidemiologists agree that the correct point to choose is that which is closest to the top-left corner o the plot containing the curve. As we stopped to think about it, it struck us as obvious that the way to choose this point was by using Pythagorus Theorem. We set about exploring the implications of this and how it might change conclusions in research. We conducted several experiments using real trial data and it seems using Pythagoras´theorem makes a material difference. It helps to identify the point at which a patient has improved with more consistency and accuracy than other methods commonly used”.

 
Receiver Operator Characteristic (ROC) curves are being used to identify Minimally Impotant Change (MIC) thresholds on scales that mesaure a change in health status. In quasi-continous patient reported outcome measures, such as those that measure changes in chronic diseases with variable clinical tajectories, sensitivity and specificity are often valued equally.

 
ROC curves have may uses, all of which fall into the theme of comparing a continous (or quasi-continous) measure with a dichotomous one.
In statistics, a receiver operating characteristic curve, i.e. ROC curve, is a graphical plot that illustrates the diagnostic ability o a binary classifier system as its discrimination threshold is varied.

 
The ROC curve was first developed by electrical engineers and radar engineers during World War II for detecting enemy objects in battlefields and was son introduced to psycology to account for perceptual detection of stimuli. ROC analysis since then has been used in medicine, radiology, biometrics, forecasting of natural hazards, meteorology, model performance assessment, and other areas for many decades and is increasingly used in machine learning and data mining research.

 

ROK OK

 
The ROC is also known as a relative operating characteristic curve, because it is a comparison of two operating characteristics (TPR and FPR) as the criterion changes.
The ROC curve is created by plotting the true positive rate (TPR) against the false positive rate (FPR) at various threshold settings. The true-positive rate is also kown as sensitivity, recall or probability of detection in machine learning. The false-positive rate is also known as the fall-out or probability of false alarm and can be calculated as (1-specificity). In general, if the probability distributions for both detection an false alarm are known, the ROC curve can be generated by plotting the cumulative distribution function (area under the probability distribution from to the discrimination threshold) of the detection probability in the y-axis versus the cumulative distribution function of the false-alarm probability on the x-axis.

 
The diagonal divides the ROC space. Points above the diagonal represent good classification results (better than random), points below the line represent poor results (worse than random). Note that the output of a consistently poor predictor could simply be inverted to obtain a good predictor.

 
Pythagorean theorem and health

 
Since the fourth century AD, Pythagoras has commoly been given credit for discovering the Pythagorean theorem, a theorem in geometry that states that in a right-angled triangle the area of square on the hypotense ( the side opposite the right angle) is equal to the sum of the areas of the squares o the other two sides.

 
By plotting a ROC curve we display the sensitivity and specificity of the change in a continous measure for detecting a dichotomous judgement about change.
It should be obvious that to find the point closest to the top left hand corner, one can calcúlate the distance of each point to the corner and select the one where that distance is smallest. To calcúlate that distance you can apply Pythagoras´theorem. So if (1-specificity) and (1-sensitivity) form two sides of a right angled triangle, the distance to the corner is the hypotenuse.

 
Choise of MIC (Minimally Important Change) estimator is important. Different methods for choosing cut-points can lead to materially different MIC threscholds and thus affect results of responder analyses and trial conclusions. An stimator base don the smallest sum of squares of 1-sensitivity and 1-specificity is preferable when sensitivity and specificity are valued equally. Unlike other methods currently in use, the cut-point chosen by teh sum squares method always and efficiently chooses the cut-point closest to the top-left corner of ROC space, regardeless of the shape of the ROC curves.

 

Bibliography:
• “Detector Performance Analysis Using ROC Curves- MATLAB& Simulink Example”
http://www.mathworks.com. Retrieved 2016

• Ton J. Cleophas; AH. Zwinderman; Toine F. Cleophas; Eugene P. Cleophas, “Statistics Applied to Clinical Trials” 2006

• Froud ,R,; Abiel, G, “Using ROC curves to choose minimally important change thresholds when sensitivity and spcecificity are valued equally: the forgotten lesson of Pythagoras. Theoretical considerations and an example application of change in health status” PLOS One 2014

• Wikipedia

 

Relation links:

• Cambridge; Curves ROC and Pythagoras
https://www.cchsr.iph.cam.ac.uk/2174

• Froud ,R,; Abiel, G, “Using ROC curves to choose minimally important change thresholds when sensitivity and spcecificity are valued equally: the forgotten lesson of Pythagoras. Theoretical considerations and an example application of change in health status” PLOS One 2014
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4256421/#!po=55.2632

Efectividad del efecto placebo

31 Sábado Oct 2015

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Cuando en medicina o en ensayos clínicos se habla de la confianza que tiene el paciente en ese médico o esa pastilla para curarse. Aparece el término “placebo” en  1785, en un diccionario de Medicina, donde se describe como  “un fenómeno ordinario”.

El doctor Irving Kirsch en su trabajo “Specifying Nonspecifics: Psychological Mechanisms of Placebo Effects (1997)”, señala que hay una serie de variables biológicas:

  • Tensión arterial
  • Temperatura de la piel
  • Niveles de colesterol
  • Ritmo cardiaco
  • Patologías de la piel (verrugas y dermatitis de contacto).

Que responden de manera significativa a los placebos. El hombre como ser biopsicosocial: lo social condiciona lo psicológico, y lo psicológico condiciona lo biológico.

El rol del médico en la consulta puede considerarse un “placebo”, por su actitud, sus palabras y hasta por su presencia.

La palabra “placebo” viene del verbo latino placere, significa complacer. Se usaba en la Edad Media esta palabra para designar los lamentos de las plañideras profesionales en los funerales.

La farmacopea de Galeno estuvo vigente durante 1500 años y desapareció con la ciencia a principios del siglo XIX, conteniendo 820 remedios placebo.

Es el conjunto de efectos sobre la salud que produce la administración de un placebo, en forma de pastilla, una terapia, automedicación o un acto médico.

El uso más importante del placebo es en ensayos clínicos controlados. Para probar el efecto del fármaco en estudio, se hacen dos grupos: seleccionados los pacientes a estudio aleatoriamente (muestra),

  • uno de ellos recibe la medicación (grupo experimental)
  • y el otro la sustancia placebo (grupo control),

cuando el fármaco es efectivo han de aparecer diferencias significativas respecto al grupo control.  Es lo que se llama estudio a doble ciego: los pacientes no deben saber si están tomando un fármaco real o el placebo, y el administrador del fármaco no debe saber si está dando al paciente un fármaco real o el placebo. Generalmente se usa recetas de agua con azúcar, y en otras ocasiones se usa lactosa.

El efecto placebo funciona en un 35% de las personas, no todas las personas responden igual. Un factor que potencia el efecto placebo es el grado en que la persona presta atención a sus síntomas, siendo más susceptibles. También los niños experimentan más el efecto placebo.

Hay veces que los pacientes del “grupo placebo” evolucionan mejor, debido a:

  • Mayor control al ir a consulta médica y al hospital.
  • Explicación de la enfermedad, tratamiento, pronóstico y mayor colaboración del paciente al participar en el ensayo clínico.
  • Tacto al paciente en la exploración física, con influencia terapéutica.
  • Exploraciones complementarias con aparataje que da más credibilidad del proceso diagnóstico.
  • Al tomar algo, percibe el paciente que está tomando un medicamento que le hará efecto.

También aparece un efecto nocebo, efecto opuesto al placebo, los pacientes que no creen en el tratamiento pueden experimentar empeoramiento de los síntomas.

La explicación neurocientífica sería la estimulación de los cortex prefontral, orbitofrontal y cingulado anterior, así como el núcleo accumbens, la amígdala, la sustancia gris periacueductal y la médula espinal, que influyen en la percepción de la salud, como se ha comprobado en estudios de resonancia magnética funcional.

En un estudio realizado por la Universidad de Michigan: se realizaron Tomografías por Emisión de Positrones (PET) y resonancia magnética funcional (Fmri)  a 14 voluntarios,   18 personas más que no se las sometió a PET si a Fmri. La investigación reveló que en los pacientes más receptivos al uso de placebos se activaba la producción de dopamina, responsable de la creación de los sentimientos placenteros. También estudios en el 2012 publicados en el  “PLoS One”  de la Universidad de Harvard, centrados en el gen COMT (catecolamina-transferasa) relacionado con la dopamina, se ha visto asociado con pacientes de síndrome del intestino irritable (SII). Este gen según la doctora Kathryn Hall, juega un rol importante en la forma como actúa la dopamina, activándose esta cuando las personas anticipan y responden a placebos.

Fabrizio Benedetti, experto en neurofisiología de la Escuela Médica de la Universidad de Torino en Italia, ha demostrado que la serotonina también está asociada a la respuesta placebo.

Links relacionados

  • Mº Sanidad ensayos clínicos

https://ecm.aemps.es/ecm/paginaPresentacion.do

  • Bases metodológicas en el ensayo clínico U. Autónoma Madrid

http://www.uam.es/departamentos/medicina/farmacologia/especifica/F_Clinica/FC_T3.pdf

¿Quién puede participar en un ensayo clínico?

01 Viernes May 2015

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Para algunos pacientes con enfermedades complicadas, entrar en un ensayo clínico puede ser una solución:

  • Para acceder a la mejor terapia disponible
  • Para acceder a alguna terapia no autorizada mejor que las existentes

El médico es la persona que indicará al paciente la participación en ensayos clínicos que le van a resultar beneficiosos, si cumple las condiciones necesarias para participar, y le indicará los pasos a seguir. Si el paciente conoce algún ensayo que se esté llevando a cabo que pueda ser beneficioso para su enfermedad la persona de enlace es el médico, al que debe solicitar la información, con la historia médica, y le dirá si cumple los criterios y puede entrar a formar parte del ensayo.

Un ensayo clínico es una evaluación experimental de

  • un producto,
  • sustancia,
  • medicamento,
  • técnica diagnóstica o terapéutica,

para su aplicación a seres humanos

se valora:

  1. eficacia y seguridad
  2. utilidad
  3. mecanismo de acción
  4. efectividad
  5. efectos secundarios
  6. relación: beneficios /efectos secundarios
  7. tipo de pacientes para los que está indicado

Todos los ensayos clínicos son dirigidos por “monitores” personas expertas, revisados y autorizados por “comités éticos” y por “La Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios”, que garantiza que va a estar el paciente sometido a los menores riesgos posibles y que su participación puede beneficiarles.

 

Diagrama de flujo de los participantes en un ensayo clínico

 

1 º. Pregunta Primaria
2.º Criterios de inclusión/exclusión
3º Asignación aleatoria
4º Grupo experimental/Grupo control (placebo)
5º Resultados

 

Tipos de ensayos clínicos según la fase de investigación

Fase I Primeros pasos en la investigación de un fármaco en seres humanos Objetivo: estimación inicial de tolerancia, seguridad, farmacocinética y farmacodinámica (pero no eficacia) Típicamente incluyen sólo pocos voluntarios sanos (n=20-80). No suelen tener grupo control ni enmascaramiento
Fase II Ensayo terapéutico, pero sólo exploratorio Objetivo: información preliminar sobre eficacia, patrón dosis-respuesta, tolerancia y ampliación de los datos de seguridad obtenidos en fase I ensayos pequeños (n=100-200) en pacientes con la enfermedad de interés.

Preferentemente con grupo control
Fase III El más frecuente en publicaciones médicas, dirigido a lograr la aprobación o comercialización del fármaco Objetivo principal: demostrar un efecto terapéutico (eficacia) y valorar la seguridad del nuevo fármaco frente a alternativas disponibles (placebo, si no existe ninguna) Muestra más amplia de pacientes con una única enfermedad concreta

Controlados y aleatorizados
Fase IV Vigilancia postcomercia-lización y a largo plazo Objetivo: evaluar seguridad y efectividad, nuevas indicaciones, efectos secundarios, morbilidad y mortalidad a largo plazo. Preferentemente, pero no necesariamente, controlados y aleatorizados

 

 

 

Cada ensayo tiene unos requisitos diferentes que determinan que una persona pueda participar o no, si no seleccionamos correctamente la muestra se produce una desviación o sesgo de selección, es uno de los errores que debemos evitar en el diseño de un ensayo clínico.

Los criterios que seguimos para obtener una muestra reciben el nombre de “Criterios de selección”, son pautas que definen aspectos de una población y que delimitan la población a estudio. De todos los sujetos que cumplen los criterios de selección se elige una parte para cumplir el estudio.

 

Los criterios de selección pueden ser:

 

  1. Criterios de inclusión: describen el tipo de sujetos que se pretenden incluir en el ensayo. La descripción ha de ser lo más clara y detallada posible, para que otro investigador pueda repetir el ensayo en las mismas circunstancias.
  • Edad
  • Definición de la enfermedad incluyendo criterios diagnósticos
  • Estadio o gravedad de la enfermedad
  • Ámbito de procedencia de los pacientes: instituciones, hospital, atención primaria
  • Consentimiento informado

 

  1. Criterios de exclusión: describen el tipo de sujetos que se excluirán del ensayo por razones éticas, metodológicas, prácticas o de seguridad para el sujeto.
  • Embarazo/Lactancia
  • Enfermedades graves
  • Contraindicaciones para el fármaco en estudio: enfermedades concomitantes, fármacos concomitantes
  • Logísticos: dirección física (vivir lejos del centro de ensayos)
  • Limitaciones de los pacientes
  • Seguridad de los pacientes
  • Antecedentes personales
  • Alteraciones analíticas
  • Hábitos y alimentación

De los sujetos que cumplen los requisitos y que han sido seleccionados no todos terminarán el estudio. Unos porque no lo empezarán (pérdidas prealeatorización) y otros porque no podrán terminarlo (pérdidas postaleatorización) . Estas pérdidas hay que sumarlas al total de sujetos para realizar el cálculo del tamaño muestral.

 

 

En la selección de personas debemos de tener en cuenta:

  • si se incluyen solo pacientes de alto riesgo se disminuye la capacidad de generalizar los resultados a la población de referencia. Si se busca aplicabilidad clínica, es mejor incluir pacientes de amplio espectro clínico.
  • El tamaño de la muestra debe ser el óptimo para detectar las diferencias estadísticas y clínicamente significativas sin que se deban al azar. Debemos usar técnicas estadísticas de datos KDD (Knowledge Disscovery in Databases).
  • Si es posible que se beneficien los pacientes de los resultados del ensayo.
  • En algunos casos se usa una etapa de prueba (run-in period) de semanas o meses antes de la aleatorización para seleccionar y aleatorizar sólo a los que cumplen bien el tratamiento. Se puede así sobreestimar los efectos de la intervención y minimizar los riesgos, midiendo más la eficacia (condiciones ideales) que la efectividad (condiciones reales).

En conclusión el ensayo clínico es un estudio experimental, analítico, prospectivo, controlado con placebo y aleatorizado, con muestras adecuadas y tamaño suficiente como para permitir extrapolar los resultados a la población diana, pueden durar desde días hasta años.

Y los criterios de selección de la muestra es una etapa importante para validad los resultados realizando  el ensayo bajo el beneficio  y seguridad del paciente.

 

Links relacionados:

  • Registro Español de ensayos clínicos: 

https://reec.aemps.es/reec/faces/buscador/index.xhtml

 

  • Agencia Española del medicamento:

http://www.aemps.gob.es/

 

 

 

Talidomida: seguridad con los ensayos clínicos

19 Sábado Oct 2013

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Kelsey02

Está volviendo a la  actualidad el catastrófico caso de la “talidomida”, quizás es la oportunidad de ver en su contexto histórico el  punto de giro que tomó la investigación y los ensayos clínicos.  En los años 60 para sacar nuevos fármacos al mercado, se empieza a tener en cuenta: eficacia, seguridad y beneficios, como tres puntos básicos en el lanzamiento de todo nuevo fármaco. También deja en evidencia la profesionalidad de farmacólogos como Frances Oldham Kelsey.

Estos hechos comienzan en 1.954, en el pueblo alemán de Stolberg, cuando el laboratorio Grünenthal busca un método de fabricación barato de antimicrobianos. Se patenta una nueva molécula, y es el nacimiento de la “talidomida”. Desde el principio no se encontró en animales efecto antimicrobiano, había que buscarle una utilidad.

El compuesto se le calificó “inocuo”, siendo atractivo, sin fundamentos científicos y sin monitorización de resultados, el laboratorio lo distribuyó gratuitamente a médicos de Suiza, y la República Federal de Alemania, con el objetivo de tratar la epilepsia.

Algunos enfermos describían un sueño más profundo, estando calmados y tranquilos, dando una eficacia hipnótica el fármaco, tranquilizante y sedante. En 1.956 nace una niña sin orejas, el padre era un empleado del laboratorio, que había llevado a su casa muestras para su esposa embarazada, siendo el primer caso de la epidemia de niños con malformaciones. El medicamento se comercializó así como sedante en Europa, Asia, África y América del Sur, tratándose con él las náuseas y vómitos asociados al embarazo. Más de diez mil niños fueron afectados de focomelia (anomalía congénita que se caracterizaba por la carencia o excesiva cortedad de las extremidades).

La talidomida afectaba a los fetos de dos maneras: madre como sedante o calmante de náuseas o bien que fuera el padre quien lo tomase, ya que afectaba al esperma transmitiendo los efectos desde el momento de la concepción.

La fórmula de la talidomida es: C13 H10 N2 O4 (Masa molecular: 258,23), (RS)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindol-1,3-diona. Se descubrió que había dos talidomidas distintas, de igual forma molecular, cambiando la disposición en un carbono. Se trataba de una molécula con dos enantiómeros. La forma R (que produce el efecto sedante) y la S (que produce efectos teratógenos). A partir de este momento se tiene en cuenta la estereoisomería de las moléculas, utilizando el sistema R/S. Su efecto inmunomodulador y antiinflamatorio se explica mediante la inducción en el incremento de la relación de linfocitos T CD8/CD4 por disminución de los linfocitos T colaboradores circulantes, además inhibe la producción de interleucina 1 y 12,los factores de necrosis tumoral alfa y gamma.

Se comercializa con el nombre: Imidan, Varian, Contergan, Gluto Naftil, Softenon, Noctosediv, Entero-sediv, Entero-Sediv-Suspenso.

La alarma social que provocaron los severos efectos secundarios hizo que los responsables de la Sanidad de muchos paises comenzasen a hacer controles estrictos de los medicamentos antes de su comercialización, antes de la catástrofe no exístia ninguna ley ni comisión de control de medicamentos, empezando posteriormente a promulgarse, con ensayos farmacológicos y testados en animales y personas antes de comercializarlos. Se había testado el fármaco en animales y no se encontraron efectos, demostrándose que no siempre se manifiestan en los animales los efectos secundarios de los fármacos en humanos.

En Estados Unidos, la doctora Frances Oldham Kelsey, de la FDA, se negó a autorizar el medicamento. El presidente John F. Kennedy le otorgó en 1962 el reconocimiento President´s Award for Distinguished Federal Civilian Service, por haber impedido una gran tragedia de deformaciones de nacimiento en los Estados Unidos. Después de recibir el premio siguió trabajando en la FDA, elaborando las enmiendas  en el Congreso de 1.962. Se hicieron reformas con limites estrictos para las pruebas y distribución de medicamentos, para evitar problemas similares, la enmienda tambien establece que la eficacia debe establecerse antes de la comercialización.  Se jubiló en 2.005.

Actualmente en el mundo se usan más de 10.000 entidades químico-farmacéuticas con finalidad terapéutica, a partir de entonces, es inconcebible el registro de un medicamento nuevo sin estudios clínicos que valoren la eficacia y seguridad.

El “ensayo clínico” trata de evaluar la eficacia y seguridad de los nuevos medicamentos: “toda evaluación experimental de una sustancia o medicamento, a través de su administración o aplicación a seres humanos”, orientada a algunos de los siguientes fines:

  1. Efectos farmacodinámicos o recoger datos de absorción, distribución, metabolismo y excreción en el organismo humano.
  2. Eficacia para una indicación terapéutica o diagnóstica determinada.
  3. Perfil de reacciones adversas y establecer su seguridad.
  • Según la fase del desarrollo del medicamento estudiado los ensayos clínicos son:
  1. Fase I: estudios de farmacocinética y farmacodinámica en sujetos sanos.
  2. Fase II: estudios de eficacia y dosis respuesta , en grupo pequeño de pacientes.
  3. Fase III: estudios de eficacia y seguridad en grupo amplio de pacientes.
  4. Fase IV: estudios observacionales después de la comercialización del producto.
  • Según el número de centros que participan:
  1. Unicéntrico
  2. Multicéntrico
  • Según la repercusión para el sujeto participante:
  1. Terapéutico: aportan un efecto terapéutico o proporcionan información para el paciente que se incluye en el estudio.
  2. No terapéutico: permiten obtener conclusiones que no son de empleo directo para el paciente.

A su vez los estudios con humanos son inevitables, ya que las propiedades farmacocinéticas y la toxicidad varían de una especia a otra, de los animales al hombre.

El informe Belmont (Departamento de Salud, Educación y Bienestar de los Estados Unidos, 1978, regulaciones para proteger a los sujetos humanos), los tres principios éticos fundamentales para usar sujetos humanos en la investigación son:

  • Respeto: a las personas protegiendo la autonomía y teniendo el cuenta el consentimiento informado.
  • Beneficiencia: maximizar los beneficios en el proyecto de investigación minimizando los riesgos para los sujetos de la investigación.
  • Justicia: usar procedimientos razonables, que se administran correctamente en términos de costo-beneficio.

En resumen después de “la catástrofe de la talidomida”, ante la preocupación por la seguridad de los medicamentos, surgen regulaciones éticas internacionales y se tomaron medidas para el uso adecuado de los medicamentos en la fase de evaluación.

  • los ensayos clínicos se establecen como una herramienta para demostrar la eficacia y seguridad en los nuevos fármacos.
  • se establecieron procesos para evitar efectos posteriores surgiendo lo que conocemos como FARMACOVIGILANCIA.

Semivida de un fármaco

12 Sábado Oct 2013

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FARMACOS

Todos nos hemos tomado un medicamento ¿qué regula la dosis que nos tenemos que administrar cada cierto tiempo?

Es necesario establecer una terapéutica científica, controlando tres parámetros:

  • biodisponibilidad
  • velocidad de absorción
  • SEMIVIDA

La semivida de eliminación, semivida, hemivida o vida mitad es el tiempo necesario para que la cantidad del fármaco presente en el organismo o en la sangre se reduzca a la mitad, debido a los procesos de eliminación, es fundamental para establecer los intervalos de toma del fármaco.

La semivida  t1/2 es determinada por una relación entre la VD (distribución en todo el cuerpo después de la administración oral o parenteral) y el CL (aclaramiento del órganismo por vía hepática o renal).

T1/2 = ln2.VD / CL

El parámetro que queremos controlar por ejemplo la presión arterial, es la guía de la dosificación, lo que hay que plantearse es con que frecuencia y cual es la dosis óptima. Ya que los fármacos tienen una acción tóxica relacionada con la dosis y a la vez queremos alcanzar la máxima eficacia. Algunos fármacos tienen una pequeña acción tóxica relacionada con la dosis y la estrategia es de “dosis máxima”, para obtener la eficacia máxima, con dosis muy superior al promedio asegurando la eficacia y una acción prolongada como sucede con las penicilinas y bloqueantes B adrenérgicos.

Ahora cuando el fármaco es de alta acción tóxica como teofilina y digosina, tenemos un índice terapéutico estrecho entre la toxicidad y la falta de eficacia, las dosis deben ser calculadas cuidadosamente y se utiliza la estrategia de “nivel efector”, se elige una concentración deseada (efectora) del agente en plasma y se calcula una dosificación que permite alcanzar ese valor. Luego se miden las concentraciones del fármaco y se ajusta la dosificación según sea necesario para aproximarse a la concentración deseada. Para utilizar la estrategia de nivel efector, debe establecerse la concentración plasmática en estado de equilibrio (Cpee) o intervalo terapéutico entre dos límites:

  • el limite inferior del intervalo terapéutico: la concentración del fármaco que produce la mitad del máximo efecto terapéutico posible
  • el limite superior del intervalo terapéutico: esta fijado por la toxicidad del compuesto y no por su eficacia.

No solo la toxicidad es un parámetro a tener en cuenta en el diseño terapéutico del fármaco tambien la concentración plasmática y las concentraciones presentes en el sitio de acción.

El que sean fármacos con semividas cortas o semividas prolongadas nos marca un intervalo entre las dosificiaciónes diferentes.

Los fármacos de semivida Corta: desaparecen de la circulación en pocas horas con lo que la administración es reiterada a intervalos cortos de tiempo. Se desarrollan galénicas de liberación sostenida en el tubo digestivo o formulaciones de depósito para uso parenteral liberando el fármaco a una velocidad menor que a la cual se elimina.

Los fármacos de semivida Larga: se administra el fármaco en forma reiterada a intervalos regulares. La semivida se emplea para estimar el tiempo de espera para alcanzar el estado de equilibrio estacionario, con la amplitud de las concentraciones plasmáticas entre administraciones.

El estado de equilibrio estacionario se alcanzaría después de haber transcurrido 10 semividas, pero desde el punto de vista práctico se considera después de 5 semividas. Fármacos con semividas entre 8 y 12 horas, el estado de equilibrio estacionario se alcanza entre los dos y tres días. Los fármacos con mayores semividas, más de 24 horas, el tiempo de espera sería de 5 días, con lo cual se administra una dosis de carga inicial
para lograr un nivel plasmático desde la primera administración.

Para calcular la dosis de carga en fármacos con semivida superior a 24 horas, es fundamental el índice de acumulación de un fármaco o ratio accumulation (Ra). Corresponde a la relación del área bajo la curva al estado de equilibrio (ABCss) y el área bajo la curva obtenida tras la primera administración (ABC1)

Ra = ABCss/ ABC1

Si el intervalo entre dosis es igual a la semivida  el valor de Ra será de 2. Este valor de Ra es el factor que nos determina la corrección por el cual hay que multiplicar dosis de mantenimiento (DM) para estimar la dosis de carga (DC) que permite obtener las concentraciones en el estado de equilibrio estacionario a partir de la primera dosis.

DC = DM x Ra

La amplitud entre picos y valles entre límites de concentraciones tóxicas y terapéuticas logra reducirse a concentraciones plasmáticas incluidas dentro de la ventana terapéutica acortando el intervalo entre administraciones de 24 a 8 horas. En este caso la dosis diaria debe ser dividida en tres tomas.

La dosis de carga  (DC) en base a las concentraciones deseadas en el estado de equilibrio estacionario (Cpee) y distribución en equilibrio estacionario (Vdee)

DC= Vdee x Cpee / F

donde F (0-1) es la fracción biodisponible de la dosis administrada, factor de biodisponibilidad.

Resumiendo esta pequeña introducción a la SEMIVIDA t1/2, para fijar una dosis razonable es necesario controlar: F, CL y Vdee.

PK CURVE es una aplicación para el Iphone/ Ipad que permite visualizar y calcular C max, área bajo la curva y la semivida de un fármaco.

El enlace de descarga es: https:// itunes.apple.com/us/app/pk-curve/id442624535?mt=8

BIOEQUIVALENCIA Y BIODISPONIBILIDAD

07 Domingo Abr 2013

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¿Por qué los medicamentos con el mismo principio activo no son equivalentes terapeúticos?

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Todos sabemos que un fármaco globalmente es :

  • pp. activo
  • excipiente
  • caja
  • prospecto

Sí miramos el Expediente de registro de un fármaco en España (R.D 767/93 (julio 1993)):

  • Parte I: resumen del expediente
  • CALIDAD: Parte II: documentación química, farmaceútica y biológica, estudios de

BIODISPONIBILIDAD y BIOEQUIVALENCIA

  • EFICACIA Y SEGURIDAD: Parte III: documentación fármaco-toxicológica

Parte IV: documentación clínica

Vemos 2 conceptos: BIODISPONIBILIDAD y BIOEQUIVALENCIA

BIOEQUIVALENCIA usado en farmacocinética: “equivalencia biológica en vivo de dos preparaciones de un medicamento: mismo

  • principio activo
  • pureza
  • tamaño de partícula
  • administrados por la misma vía

tienen que tener iguales concentraciones en sangre y tejidos: biologicamente equivalentes

iguales beneficios terapeúticos en ensayos clínicos:                   terapeúticamente equivalentes

Puede ser que dos fármacos sean quimicamente iguales pero no biologicamente o terapeúticamente, tienen diferente BIODISPONIBILIDAD: “fracción y velocidad de fármaco que a una dosis determinada alcanza la diana terapeútica:

  • canales
  • transportadores
  • receptores

Para ver la concentración en estas dianas, debido a la dificultad,  se usa más en el hombre:

la concentración en plasma.

farma

B= (ABC)px Div

(ABC)ivxDp

B: biodisponibilidad

(ABC)p:   area bajo la curva vía problema

(ABC)iv:  area bajo la curva vía intravenosa

Div:          dosis administrada vía intravenosa

Dp:           vía problema a determinar

Conocida la biodisponibilidad alcanzamos la posología adecuada para alcanzar los niveles sanguíneos adecuados:

De= BxDa   

De: dosis eficaz

B:   biodisponibilidad

Da: dosis administrada

B:      0.8 (80%)

Da:    100 mg

De: 0.8 x 100 mg= 80 mg

BIOEQUIVALENCIA se calcula experimentalmente seleccionando hasta 30 individuos entre

18 y 55 años de edad, peso normal, a los que se administra el fármaco A o el fármaco B, en ayunas, separados por un periodo de lavado de más de 3 vidas medias. Seguidamente se toman muestras seriadas de sangre para construir la curva tiempo-concentración plasmática del principio activo.

Para después comparar las curvas de  A frente a B.

Los parámetros más importantes son:

ABC: área bajo la curva (indica el grado de absorción)

Cmax:concentración máxima (depende de la velocidad y grados de absorción)

Tmax: tiempo requerido para alcanzar la Cmax que depende de la rápidez de absorción

Hay fármacos con más dificultad de ser bioequivalentes: MARGEN TERAPEÚTICO REDUCIDO:

  •            área cardiovascular

  •            sistema nervioso y endocrino

  •            bronco dilatadores

  •            diuréticos

  •            anticoagulantes orales

  •            inmunosupresores

Hay casos en los cuales los estudios de bioequivalencia son necesarios:

  •          fármacos de Categoría A (alto riesgo sanitario)
  •          fármaco de liberación inmediata con acción sistémica
  •          parches transdérmicos y supositorios
  •          productos de liberación sostenida o retardada

Bueno después de revisar los conceptos de Biodisponibilidad y Bioequivalencia no podemos de dejar de revisar:

FARMACOLOGÍA GALÉNICA: ciencia de la preparación y acondicionamiento de los medicamentos. Su objetivo es hacer que actuén el mayor tiempo posible, en cantidades pequeñas y colamente sobre el órgano deseado. Se investiga sobre la rapidez de absorción y de degradación del medicamento en el organismo. Se busca, en efecto, que las sustancias medicamentosas lleguen a su lugar de acción franqueando fácilmente las diferentes barreras naturales que se le oponen, para ser después destruidas lo más rápidamente posible.

FARMACOCINÉTICA: mide la concentración del medicamento en la sangre, a intervalos regulares después de su administración, y permite saber si el efecto terapeútico es de demasiado corta duración.