Óxido Nítrico: ¿Aliado o enemigo?

Etiquetas

, , , , , , , ,

Oxido de nitrógeno

Hay muchas cosas que se desconocen del óxido nítrico (NO), es una de las moléculas que más se estudian en todo el mundo. Todavía no se entiende la relación que existe entre NO y moléculas como hormonas, neurotransmisores y proteínas reguladoras de la expresión de los genes.

Comprendiendo mejor estos procesos entenderemos más la fisiología animal , vegetal y dando la posibilidad de sacar nuevos fármacos al mercado.

Los sumerios curaban ya la carne con sales de nitratos, que da un color rojo característico y elimina la bacteria Clostridium botulinum que produce el botulismo.

También durante el siglo XIX si vio como en el cuerpo humano la “nitroglicerina” ayudaba a los pacientes con angina de pecho, al vasodilatar las arterias coronarias, aliviando el dolor y evitando el infarto.

Conocer la regulación de la actividad del NO es de gran importancia, debido a que el exceso de producción o la disminución pueden conducir al desequilibrio del organismo.

Pero conozcamos más del nitrógeno, se puede encontrar principalmente como N2O, NO, NO2, N2O3 y N2O5, también en forma de amoniaco NH3. Es un componente esencial de los aminoácidos y los ácidos nucleicos vital para los seres vivos. También el nitrato es usado por las plantas para formar el grupo amino de los aminoácidos de las proteínas que se incorpora así a la cadena trófica con el CICLO DEL NITRÓGENO.

El óxido de nitrógeno tiene buena solubilidad en el agua formando ácido nítrico:

3NO2 +  H20 —————— 2HNO3  +  NO

El NO es una molécula formada de dos átomos: un átomo de oxígeno y otro de nitrógeno.   El oxígeno tiene 8 electrones y el nitrógeno tiene 7 electrones; por lo tanto se aparean formando  la molécula NO, que contiene un electrón desapareado que hace que interaccione rápidamente  con otros átomos como el S que se da mucho en las proteínas. Este proceso de unión a las proteínas y otras moléculas se llama NITROSACIÓN.

El NO también interacciona con proteínas como hemos dicho, con ferroproteinas y hemoproteínas con el átomo metálico (Fe), fundamentales en los procesos biológicos: producción de  energía, transporte y almacenamiento de oxígeno y transducción de señales celulares.

El NO en el organismo se produce a partir del (NOS) (nitric oxide synthase).

El interés por entender la química y el efecto fisiológico del NO lo ha ampliado estudiándolo desde los vertebrados hasta las plantas y las bacterias.

En 1987 Salvador Moncada descubrió que es un mensajero vital del cuerpo para la relajación de los músculos, hoy se sabe que esta relacionado:

  • con el sistema cardiovascular
  • el sistema inmunitario
  • el sistema nervioso central
  • el sistema nervioso periférico

En 1991 en el hospital de Lund, Suecia, se demostró que el óxido nítrico activa la erección  del pene, por medio de la relajación del músculo que controla el flujo de sangre en el cuerpo    cavernoso, permitiendo la entrada de sangre, que es necesaria para la erección; efecto que genera “Viagra” liberando óxido nítrico,  para corregir la disfunción eréctil.

En 1998 los doctores Ignarro, Furchgott y Murad, obtuvieron el premio Nobel  por sus aportes a la fisiología humana, en el estudio del papel que juega en la regulación de la  presión sanguínea. Esta señal que se genera en las neuronas, tiene como blanco las células  endoteliales de los vasos sanguíneos, se induce la síntesis del NO por las NOS que hemos  mencionado del tejido endotelial, este NO que se produce se difunde hacia la capa de músculo    liso que rodea al vaso sanguíneo, relajándose, y bajando la presión sanguínea.

Así se sabe actualmente que el NO interviene en un gran número de procesos celulares que   permiten la supervivencia de los seres vivos. Pero el descontrol pone en peligro la   supervivencia:

  • hipertensión
  • disfunción eréctil
  • procesos neurodegenerativos: Alzheimer y Parkinson
  • disfunción inmunológica: choque séptico.

Desafios del 2014

Etiquetas

, ,

la-paloma-de-la-paz

Comienza un nuevo año, que es continuidad de una decada, de un siglo.

Con esperanzados avances en biomedicina y tecnología.

El conocimiento debe de estar al servicio del hombre, quizás las grandes espectativas son:

  • dominar la enfermedad
  • controlar el hambre y desequilibrios económicos
  • no guerras
  • medio ambiente del Planeta

Pero todos sabemos que hay presiones económicas y políticas que lo están frenando.

Te pongo a continuación los descubrimientos más destacados de la última decada del siglo XXI

según el Instituto Smithsonian de EE.UU y los grandes desafios del 2014 según revistas

científicas para que marques los que consideras “que están al servicio de la Humanidad”,

añade también en comentario alguno más que se te ocurra. Gracias.

Frecuencia visitas al blog en 2013

Etiquetas

, ,

P visitas

Un año que se termina, un periodo de tiempo en el que hemos visto en flashes temas de   ciencia que han despertado el interés en mí, desde “El estudio de Framingham” que ha sido  el más visitado hasta “El Boson de Higgs”.

Espero que hayan sido temas entretenidos e interesantes para todos: ampliando y    aclarando estos conceptos.

A continuación os pongo el ranking de frecuencia de visitas , dando las  gracias a todos los  que habéis entrado.

Invitaros a que el blog sea de todos: siempre dentro del espíritu del blog, estaré dispuesto a poner posting de temas que me propongais de ciencia en el 2014.

! Feliz 2014!

El estudio de FRAMINGHAM 796
BIOEQUIVALENCIA Y BIODISPONIBILIDAD 374
Miguel Servet y la circulación pulmonar 288
Gestión actual Oficina de Farmacia 188
ARQUEOBACTERIAS: un DOMINIO nuevo 150
Perfil 123
Hipócrates y los humores 113
Aproximación al mundo Íbero: Hilmilce 101
José Manuel Rodríguez Delgado: electrodos y agresividad 99
Membrana celular y absorción de fármacos 96
El ciclo de Krebs y la vida en otros Planetas 94
Patentar la vida 90
Mariposas Nocturnas 89
FARMACOECONOMÍA 89
La Farmacovigilancia: Ley 10-2013 de 24 de Julio 89
Histocompatibilidad, inmunología y transplantes 85
Capitán América: Ética y Aleaciones 79
Semivida de un fármaco 75
2013 Año Internacional de la Estadística 67
Duran Reynals: virus y cáncer 67
Talidomida: seguridad con los ensayos clínicos 60
El Consentimiento Informado 59
FDA: proteger a los pacientes 57
IPAD en presentaciones a médicos 55
Just In Place: Catering y Chef@Home 54
VERANO: como protegernos y botiquín 50
Sistemas de Referencia y Leyes Físicas 48
Elaboración del vino 39
Efectos Secundarios 38
Biotecnología 2014: BIOSPAIN 37
Atapuerca y los denisovanos 33
APOPTOSIS: muerte programada y envejecimiento 21
Los Asturianos: sencillez y contundencia 20
Introducción a la BOLSA y las Farmacéuticas 14
¿Cómo trabajar en GRUPO? 12
PREMIO PRINCIPE DE ASTURIAS de Investigación Científica y Técnica 2012: ANTICUERPOS TERAPEÚTICOS 10
El Boson de Higgs: la partícula de Dios 7
La cata del VINO 
ANEMIA is an endocrine disease? 4
November 14: DIABETES DAY 3
OLA de Energía: EL TSUNAMI 3
Coaching 2
Esta noche cambian la hora: LAS 03:00 son las 02:00 1
OBAMA: Sanidad para todos, “yes, we can” 1
What is de importance of a drug? 1
ENCODE PROJECT 1

Biotecnología 2014: BIOSPAIN

Etiquetas

, , , , , ,

biospain-300x86

La supervivencia de la especie humana desde la manipulación de plantas y        animales, siempre ha ido de la mano de la tecnología modificando su ecosistema.

Los grandes retos del 2014 siguen siendo los de las últimas décadas:

  • Ingeniería genética: clonación de plantas, animales y células                                  anticuerpos monoclonales
  • Alimentación: acuicultura, alimentos transgénicos
  • Ambiental: polución, combustibles
  • Agricultura y plantas: producción, silvicultura, control de plagas
  • Salud: trastornos genéticos y terapias, fármacos de diseño, vacunas

Una oportunidad de asomarse a la Biotecnología española y europea es: BioSpain, que se celebra en el 2014 en Santiago de Compostela.

La Asociación Española de Bioempresas (ASEBIO) y la Xunta de Galicia, a través de la Conselleria  de Sanidad, organizarán la séptima edición de BioSpain que tendrá lugar enre el 24 y el 26 de septiembre de 2014 en Santiago de Compostela (Galicia).

Es :

  • una feria comercial,
  • encuentro para inversiones,
  • sesiones plenarias
  • conferencias nacionales e internacionales
  • empleo
  • formación

El link de BIOSPAIN:     www.asebio.com

Atapuerca y los denisovanos

Etiquetas

, , , , ,

Hominin-graphic

Esta semana se ha publicado en Nature un trabajo que va a cambiar el curso de la evolución:

la secuencia de ADN más antigua que se ha obtenido de un homínido.

Investigadores del Equipo de Atapuerca y el Instituto Max Planck de Antropología

han secuenciado el genoma mitocondrial (ADNmt) casi completo de un resto humano,

el Fémur XIII de la Sima de los Huesos en Atapuerca (Burgos), datándose en 400.000 años

(Pleistoceno Medio).

La “Sima de los Huesos” esta dando restos de homínidos del Pleistoceno Medio

(28 esqueletos). Los fósiles se clasifican como Homo heidelbergensis, con rasgos de

neandertales.  La sima está en una cueva kárstica, con 13 metro de profundidad.

La humedad es constante y la temperatura de 11 ºC.

1,95 gramos han sido suficientes para obtener el ADN del homínido: vivió hace 400.000

años, compartiendo un ancestro común con los homínidos de Denisova ( grupo de Asia) en

relación con los neardentales, hace unos 700.000 años. Los denisovanos son posteriores

a los heidelbergensis.

El ADN mitocondrial se encuentra en las mitocondrias de las células y se transmite por línea

materna, con lo cual sólo se sabe una parte. La secuencia genética humana completa tiene

unos 3.200 millones de pares de bases,  y los fragmentos con los que han trabajado  son menos

de 50 pares de bases. El ADN nuclear, contiene material de ambos padres proporcionando una

información más completa de la población. Los linajes mitocondriales se extinguen cada vez

que una madre no tiene una hija. El ADN mitocondrial tiene mayor diferencias, mayor número

de mutaciones, necesita mas tiempo cuanto más antiguos son los linajes, así las diferencias

entre los seres humanos son menores que entre primates, es decir el ancestro común entre los

humanos es más que reciente que el ancestro común entre los homínidos.

Se comparó el ADN del fémur de homínido de la Sima de los Huesos, con humanos actuales,

con simios, fósiles de neandertales y denisovanos. Situando el ADN mitocondrial más cerca

de los denisovanos que de los neandertales, los rasgos morfológicos y físicos son más

cercanos al de neandertales. El equipo español sugiere la hipótesis que hay una hibridación

entre una madre dinosovana y un padre neandertal, dando lugar al homínido.

Link «Fundación Atapuerca»   http://atapuerca.org/

FDA: proteger a los pacientes

Etiquetas

, , , ,

FDA

Hace un siglo surgía la FDA en EE.UU bajo el presidente Theodore Roosevelt, ante los peligros potenciales de los conservantes de los alimentos, para impedir la “fabricación, venta o transporte de alimentos adulterados o mal etiquetados, venenosos o nocivos;  drogas, medicinas y licores”. Era la Oficina de Química del Departamento de Agricultura.

La FDA (Food and Drug Administration: Agencia de Alimentos y Medicamentos), la agencia del gobierno de los EE.UU que regula los alimentos ( para personas y animales), medicamentos (humanos y veterinarios), cosméticos, aparatos médicos (humanos y animales), productos biológicos y derivados sanguíneos. En la actualidad está dirigida por el Dr. Andrew von Eschenbach, es una división del departamento de Salud y Servicios Humanos, a su vez es uno de los 15 departamentos del gobierno de los Estados Unidos. Esta dividida la FDA en 6 centros:

  • CBER (Centro de Evaluación Biológica e Investigación)
  •          Regula productos sanguíneos, vacunas, tratamientos con células madre y terapias génicas.
  • CDRH (Centro de Aparatos y Salud Radiológica).
  • CDER (Centro de Investigación y Evaluación de Medicamentos).
  •          Regula medicamentos para humanos.
  • CFSAN (Centro de Seguridad de Alimentos y Nutrición Aplicada).
  • CVM (Centro de Medicina Veterinaria)
  • CTP (Centro de Productos de Tabaco).

El presupuesto para aprobar, etiquetar y controlar los medicamentos es de 290 millones de dólares al año.  Se emplean 1.900 empleados que evalúan los medicamentos. El equipo de seguridad tiene 72 empleados, para comprobar que la seguridad y todos los efectos se corresponden con los que tiene la ficha técnica, controlan 3.000 medicamentos de venta con receta de una población de 200 millones de personas con un presupuesto de 15 millones de dólares.

Cada medicamento que sale al mercado es evaluado con 4 fases sucesivas de ensayos clínicos, siendo la 3ª la mas costosa, se realizan pruebas de 1.000 a 3.000 pacientes.

La “Citizen´s Petition” permite a cualquier persona solicitar o requerir a la FDA nuevas políticas o el cambio, cuestionando, impugnando o rechazando aprobaciones específicas.

También los fármacos pueden ser aprobados por la vía rápida: “Fast-track”, cuando se satisfacen necesidades médicas no cubiertas por los medicamentos existentes. El tiempo de aprobación disminuyó de 30 a 12 meses.

Los objetivos de la FDA a largo plazo (2011-2015) para los medicamentos humanos:

  • Identificar y desarrollar nuevos métodos científicos, para mejorar la calidad,la seguridad, la previsibilidad y la eficiencia de los nuevos fármacos.
  • Rigurosa revisión previa a la comercialización: seguridad y eficacia.
  • Comunicación efectiva con los pacientes para que evalúen los beneficios de los medicamentos y los riesgos. En los productos farmacéuticos existen los efectos adversos potenciales, pueden causar considerable temor y ansiedad, cuando están fuera de control.
  • Nuevos enfoques de la medicina personalizada a través de expertos.

Roosevelt no podía prever lo novedoso de antibióticos modernos, quimioterapia, medicina genómica; teniendo que actualizar progresivamente los enfoques normativos, jurídicos y científicos.

Algunos LINKS interesantes sobre la FDA y los medicamentos:

www.fda.gov/Drugs

https://twitter.com/FDA_Drug_Info

 

Patentar la vida

Etiquetas

, , , , ,

Spanish Patent and Trademark Office in Chamberi district in Madrid.

La patente otorga a quien la posea el uso exclusivo de lo patentado durante un periodo de tiempo (quince o veinte años).  El propietario puede monopolizar la producción u otorgar licencias de explotación. Proporciona a su titular el derecho de excluir a otros de hacer, usar, vender o importar la invención.

Al principio el sistema de patentes se desarrolló para proteger inventos mecánicos. Posteriormente se amplió para equipos y sistemas eléctrico y químicos.

En Estados Unidos, en 1930 la Ley de Patentes de Plantas dio el derecho a los cultivadores para cada nueva especie de plantas producida asexualmente. Se amplió con la Ley de Protección de la Variedad Vegetal en 1970 que incluye las plantas de reproducción sexual, excluyendo las semillas. En 1980 la Oficina de Marcas y Patentes patentó una bacteria para digerir petróleo en las catástrofes petroleras, se dictaminó que siempre que el organismo es “hecho” por el hombre con ingeniería genética es patentable. En 1998 se patenta células madre embrionarias humanas.

En Europa un acuerdo reconoció en 1961 a los cultivadores la propiedad sobre las variedades que desarrollasen. En 1973 la Convención Europea de Patentes prohibió patentar animales y plantas, y los procesos de producirlos. Pero la Oficina Europea de Patentes (OEP) otorga patentes a inventos relacionados con la ingeniería genética, incluso derechos sobre genes humanos.

Las empresas poseen patentes de organismos que inventan y los genes humanos se comercializan. El valor del ADN humano es en el diagnóstico y tratamiento de enfermedades, así como la obtención de vacunas.

Ejemplos de este tipo de patente son la adrenalina, la insulina, la vitamina B12 y las patentes de genes.La primera patente de un producto humano fue concedida en 1906 a Parke-Davis con la adrenalina purificada.

Una patente de un gen, es una patente sobre una secuencia específicia del gen aislado, su composición química, procesos de obtención o ambas cosas.  Se aplican en secuencias aisladas de genes con funciones conocidas, y estas patentes no se pueden aplicar a los genes que se dan de forma natural en humanos o cualquier otro organismo de origen natural.

Así el laboratorio Myriad investiga y desarrolla el gen BRCA1 y el BRCA2 promotor del cáncer de mama, patentando mutaciones así como los métodos para diagnosticar la probabilidad de contraer el cáncer de mama cotizando en bolsa. Otro caso es el gen que controla una mutación genética que predispone la enfermedad de Alzheimer.

En el sector primario los granjeros tienen que pagar derechos a los propietarios de las patentes de plantas y animales por cada cría que obtengan, o por utilizar simiente de una año para otro, pues las semillas de cultivos híbridos no se pueden plantar, teniendo que comprar cada año semillas patentadas y los compuestos químicos para su desarrollo. Según la normativa sobre propiedad intelectual y agrícola GATT (General Agreement on Tariffs and Trade), el material genético patentado pertenece al titular de la patente con independencia del lugar del mundo donde se origine.

Así una semilla modificada genéticamente por una empresa de biotecnología como Monsanto presenta un gen resistente a su marca Roundup de herbicida (que en los pueblos le llaman “el total” porque deja todas las plantas herbáceas secas).

¿Qué se puede patentar?

  • Microbios genéticamente alterados: bacterias, hongos, algas, organismos monocelulares y virus.
  • Microbios no conocidos.
  • Técnicas para manipular genéticamente o usar: microbios, plantas y animales.
  • Linajes de células: originadas por división celular normal.
  • Genes animales, vegetales y humanos.
  • Plásmidos, vectores, fragmentos de ADN.
  • Anticuerpos monoclónicos.
  • Proteínas: procesos de ingeniería genética.

En la Industria Farmacéutica la patente dura 15 años desde el primer lanzamiento ( API-     Active Pharmaceutical Ingredient). Se valora: principio activo, procedimiento de preparación,  galénica e indicaciones terapéuticas.

La comercialización se da 10 años después de la primera solicitud de patente.

La protección puede extenderse hasta 5 años, no mas de 15 años desde la primera autorización  en un país de la UE mediante Certificado Complementario de Protección (CCP).  Se suelen presentar nuevas solicitudes referentes a galénica, antes del lanzamiento del API, para  extender la protección de la patente.

Ley Penal Española y las patentes

Artículo 62 

El titular de una patente podrá ejercitar ante los órganos de la Jurisdicción ordinaria, las acciones que correspondan, cualquiera que sea su clase y naturaleza, contra quienes lesionen su derecho y exigir las medidas necesarias para su salvaguardia.

Demandas de infracción o nulidad se interponen en los Juzgados de lo Mercantil (1ª instancia).

Decisiones se pueden recurrir frente a la Audiencia Provincial (2ª instancia).

Recurso de casación ante el Tribunal Supremo.

Artículo 63.

El titular cuyo derecho de patente sea lesionado podrá, en especial, solicitar:

a) la cesación de los actos que violen su derecho

b) la indemnización de los daños y perjuicios sufridos

c) el embargo de los objetos producidos o importados con violación de su derecho y de

los medios exclusivamente destinados a tal producción o a la realización del  procedimiento patentado.

Artículo 64.

  1. Quien, sin  consentimiento del titular de la patente, fabrique, importe objetos protegidos por ella o  utilice el procedimiento patentado, estará obligado en todo caso a responder de los daños y perjuicios causados.
  2. Todos aquellos que realicen cualquier otro acto de explotación del objeto protegido por la patente sólo estarán obligados a indemnizar los daños y perjuicios causados si hubieran sidos advertidos por el titular de la patente acerca de la existencia de ésta, convenientemente identificada y, de su violación, con el requerimiento de que cesen en la misma, o en su actuación hubiera mediado culpa o negligencia.

Sitio oficial en España de patentes para invenciones biotenológicas:

  • Oficina Española de Patentes y Marcas. Madrid.

www.oepm.es

difusion@eopm.es

informacion@eopm.es

http://www.oepm.es/cs/OEPMSite/contenidos/Folletos/FOLLETO_2_PATENTAR_LA_VIDA/017-12_EPO_biotecnology_web.html

Membrana celular y absorción de fármacos

Etiquetas

, , , , , , , , , , , , , ,

sinapsis tomas südhof

La acción de cualquier fármaco requiere  una concentración adecuada en el medio que baña el órgano diana (dosis-concentración). El paso del fármaco hasta la circulación sanguínea se conoce como ABSORCIÓN dentro de la FARMACOCINÉTICA. Paso de fármacos a través de las membranas biológicas, dosis y concentraciones plasmáticas alcanzadas, lo que el organismo hace sobre el fármaco.

Como biólogo no puedo dejar el punto de vista evolutivo de la MEMBRANA. Oparin estaba a favor de la existencia del “coacervado”, las gotitas de coacervados pueden variar de tamaño desde una micra hasta 500 micras. Muchas se encuentran separadas del “medio” por la membrana, un engrosamiento de la parte externa del polímero, cuya función es el aislamiento del medio externo.

Esto es de gran importancia en los eucariotas, como forma de establecer una separación entre ellos y el exterior, ya que los sistemas vivientes tienen tres exigencias fundamentales:

  1. Membrana que separa el organismo vivo del entorno.
  2. Metabolismo con enzimas.
  3. Genes que transmiten información a los descendentes.

Así lo primero que tiene que solucionar un microorganismo es captar los nutrientes del exterior. La bicapa lipídica de la membrana impidiendo la entrada de sustancias por su acción impermeable, tiene que disponer de mecanismos específicos para la entrada de nutrientes, conociendo estos factores vamos a facilitar el paso de los fármacos a través de la membrana.

De siempre se consideran tres formas de transporte de sustancias a través de la membrana:

  • TRANSPORTE PASIVO INESPECÍFICO O DIFUSIÓN SIMPLE

Consiste en la difusión pasiva de sustancias, debido a que la membrana es impermeable, tiene que haber una diferencia de concentración a ambos lados de la membrana.

Influyen:

a) constante de permeabilidad (P)

b) área o superficie total (A) a través de la que se produce el transporte.

  • TRANSPORTE PASIVO ESPECÍFICO O DIFUSIÓN FACILITADA

Permite el paso de compuestos por difusión a través de transportadores estereoespecíficos y sobre la base de un gradiente de concentración. El transportador suele ser una proteína PERMEASA o FACILITADOR, donde la conformación determina un canal interior, la proteína tiene un cambio estructural que libera la molécula en el interior.

La difusión facilitada tiene propiedades de reacción enzimática:

a) especificidad de sustrato

b) cinética de saturación Michaelis-Menten, la velocidad de transporte aumenta con la concentración de sustrato, hasta un valor límite (Vmax).

Evolutivamente este sistema de transporte es común entre los eucariotas debido a que es frecuente que se den gradientes de concentración de los nutrientes.

FACTORES DETERMINANTES DE LA DIFUSIÓN PASIVA

  • tamaño (peso molecular)
  • área de absorción
  • liposolubilidad (velocidad): coeficiente de partición lipido agua
  • ionización (capacidad de paso): ecuación de Henderson-Hasselbalchconcepto de pH y pK

concepto de atrapamiento iónico

  • TRANSPORTE ACTIVO

Es el transporte de sustancias en contra de gradiente de concentración, lo que requiere un gasto de energía:

a) gradiente de H+ (potencial electroquímico de protones) creado a ambos lados de la membrana, por respiración y fotosíntesis.

b) por hidrólisis de ATP

Evolutivamente es más propio de procariotas donde se encuentran en una baja concentración de nutrientes, se basan en permeasas, una vez captado el sustrato con afinidad, se libera la sustancia en el interior celular.

  1. transporte activo ligado a simporte de protones
  2. transporte activo ligado a simporte de iones Na+
  3. transporte activo dirigido por ATP
  4. transporte acoplado a translocación de grupos (unión covalente con un grupo químico)frecuente en bacterias aerobias o anaerobias que recurren a la fermentación.

FACTORES DETERMINANTES DEL TRANSPORTE ACTIVO

  • difusión facilitada a favor de gradiente
  • transporte activo (selectivo, competitivo, saturable)

        1.transportador neutro de aminoácidos (LNAA)

           levodopa, baclofen, alfametildopa

       2.transportador de oligopeptidos (Pept-1)       

           captopril, otros IECAs y amino betalactámicos

       3.transportador de ácidos monocarboxílicos

           pravastatina, ácido amino salicílico

 

 

Ahora vamos a mirar las VIAS DE ADMINISTRACIÓN DE FÁRMACOS relacionadas con la  ABSORCIÓN.

A) Absorción de fármacos por vía gastrointestinal

  • variables de carácter químico
  • ácido o base
  • grado de ionización
  • peso molecular
  • liposolubilidad
  • variables fisiológicas

motilidad gástrica

pH

área

flujo esplácnico

presencia de comida

  • interacciones farmacomedicamentosasfenómeno de primer pasoflora bacteriana
  • factores galénicospreparacionesmicronizacióntamaño de las partículas

    B) Efecto de la comida sobre la absorción de fármacos

  • Disminuye la velocidad de absorción o la biodisponibilidad
  • Algunos medicamentos necesitan un pH de digestión para ser absorbidos: griseofulvina, saquinavir
  • disminuyeAAS, amoxicilina, ciprofloxacino, eritromicina, isoniazida, ketoconazol, levodopa, rifampicina, teofilina, tetraciclina
  • retrasaamoxicilina, AAS, cimetidina, digoxina, eritromicina, furosemida, paracetamol, potasio, teofilina, valproato
  • no cambiaclorpropamida, diazepam, digoxina, glibenciamida, metronidazol, prednisona, sulfamidas, bendroflumetiazida, tiouracilo, tolbutamida
  • aumentacarbamazepina, clorotiazida, dicumarol, fenitoina, griseofulvina, hidralazina, litio, nitrofurantoina, propoxifeno, propanolol

 

          C) Vías de administración de fármacos

 

  • Oral
  • Sublingual
  • Rectal
  • Tópica: cutanea, transcutanea, aerosol nasal, colirio, vaginal
  • Inhalación
  • Inyección: subcutánea, intramuscular, intravenosa, intratecal, intraarticular

 

 

Los estudios de transportes en membranas celulares son de gran importancia en las enfermedades, abren el conocimiento de los mecanismos vinculados a enfermedades.

Así Thomas C. Südholf  biólogo, neurólogo fue galardonado este año con el Premio Nobel de Medicina, junto a James E. Rothman y Randy Schelkman por sus estudios sobre estos mecanismos membranosos en la comunicación sináptica que producen enfermedades: Alzheimer, autismo, esquizofrenia. Enfermedades neurodegenerativas cerebrales relacionadas con la liberación de neurotransmisores en las sinapsis, hendiduras sinápticas y receptores postsinápticos que permiten a las neuronas intercambiar información en milisegundos.

 

Bibliografía:

  • Randa Hilal-Dandan, Laurence L. Brunton; «Manual de farmacología y terapeútica». 2 ed. Ed. Interamericana. Mc. Graw Hill. 2008
  • David L. Nelson y Michael M. Cox; «Principios de Bioquímica» E. Omega.2009
  • Nobel Prize in Physiology or Medicine. James E. Rothman, Randy W. Schekman, Thomas Südhof.
  • https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2013/press-release/ 

Talidomida: seguridad con los ensayos clínicos

Etiquetas

, , , , , , , ,

Kelsey02

Está volviendo a la  actualidad el catastrófico caso de la “talidomida”, quizás es la oportunidad de ver en su contexto histórico el  punto de giro que tomó la investigación y los ensayos clínicos.  En los años 60 para sacar nuevos fármacos al mercado, se empieza a tener en cuenta: eficacia, seguridad y beneficios, como tres puntos básicos en el lanzamiento de todo nuevo fármaco. También deja en evidencia la profesionalidad de farmacólogos como Frances Oldham Kelsey.

Estos hechos comienzan en 1.954, en el pueblo alemán de Stolberg, cuando el laboratorio Grünenthal busca un método de fabricación barato de antimicrobianos. Se patenta una nueva molécula, y es el nacimiento de la “talidomida”. Desde el principio no se encontró en animales efecto antimicrobiano, había que buscarle una utilidad.

El compuesto se le calificó “inocuo”, siendo atractivo, sin fundamentos científicos y sin monitorización de resultados, el laboratorio lo distribuyó gratuitamente a médicos de Suiza, y la República Federal de Alemania, con el objetivo de tratar la epilepsia.

Algunos enfermos describían un sueño más profundo, estando calmados y tranquilos, dando una eficacia hipnótica el fármaco, tranquilizante y sedante. En 1.956 nace una niña sin orejas, el padre era un empleado del laboratorio, que había llevado a su casa muestras para su esposa embarazada, siendo el primer caso de la epidemia de niños con malformaciones. El medicamento se comercializó así como sedante en Europa, Asia, África y América del Sur, tratándose con él las náuseas y vómitos asociados al embarazo. Más de diez mil niños fueron afectados de focomelia (anomalía congénita que se caracterizaba por la carencia o excesiva cortedad de las extremidades).

La talidomida afectaba a los fetos de dos maneras: madre como sedante o calmante de náuseas o bien que fuera el padre quien lo tomase, ya que afectaba al esperma transmitiendo los efectos desde el momento de la concepción.

La fórmula de la talidomida es: C13 H10 N2 O4 (Masa molecular: 258,23), (RS)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindol-1,3-diona. Se descubrió que había dos talidomidas distintas, de igual forma molecular, cambiando la disposición en un carbono. Se trataba de una molécula con dos enantiómeros. La forma R (que produce el efecto sedante) y la S (que produce efectos teratógenos). A partir de este momento se tiene en cuenta la estereoisomería de las moléculas, utilizando el sistema R/S. Su efecto inmunomodulador y antiinflamatorio se explica mediante la inducción en el incremento de la relación de linfocitos T CD8/CD4 por disminución de los linfocitos T colaboradores circulantes, además inhibe la producción de interleucina 1 y 12,los factores de necrosis tumoral alfa y gamma.

Se comercializa con el nombre: Imidan, Varian, Contergan, Gluto Naftil, Softenon, Noctosediv, Entero-sediv, Entero-Sediv-Suspenso.

La alarma social que provocaron los severos efectos secundarios hizo que los responsables de la Sanidad de muchos paises comenzasen a hacer controles estrictos de los medicamentos antes de su comercialización, antes de la catástrofe no exístia ninguna ley ni comisión de control de medicamentos, empezando posteriormente a promulgarse, con ensayos farmacológicos y testados en animales y personas antes de comercializarlos. Se había testado el fármaco en animales y no se encontraron efectos, demostrándose que no siempre se manifiestan en los animales los efectos secundarios de los fármacos en humanos.

En Estados Unidos, la doctora Frances Oldham Kelsey, de la FDA, se negó a autorizar el medicamento. El presidente John F. Kennedy le otorgó en 1962 el reconocimiento President´s Award for Distinguished Federal Civilian Service, por haber impedido una gran tragedia de deformaciones de nacimiento en los Estados Unidos. Después de recibir el premio siguió trabajando en la FDA, elaborando las enmiendas  en el Congreso de 1.962. Se hicieron reformas con limites estrictos para las pruebas y distribución de medicamentos, para evitar problemas similares, la enmienda tambien establece que la eficacia debe establecerse antes de la comercialización.  Se jubiló en 2.005.

Actualmente en el mundo se usan más de 10.000 entidades químico-farmacéuticas con finalidad terapéutica, a partir de entonces, es inconcebible el registro de un medicamento nuevo sin estudios clínicos que valoren la eficacia y seguridad.

El “ensayo clínico” trata de evaluar la eficacia y seguridad de los nuevos medicamentos: “toda evaluación experimental de una sustancia o medicamento, a través de su administración o aplicación a seres humanos”, orientada a algunos de los siguientes fines:

  1. Efectos farmacodinámicos o recoger datos de absorción, distribución, metabolismo y excreción en el organismo humano.
  2. Eficacia para una indicación terapéutica o diagnóstica determinada.
  3. Perfil de reacciones adversas y establecer su seguridad.
  • Según la fase del desarrollo del medicamento estudiado los ensayos clínicos son:
  1. Fase I: estudios de farmacocinética y farmacodinámica en sujetos sanos.
  2. Fase II: estudios de eficacia y dosis respuesta , en grupo pequeño de pacientes.
  3. Fase III: estudios de eficacia y seguridad en grupo amplio de pacientes.
  4. Fase IV: estudios observacionales después de la comercialización del producto.
  • Según el número de centros que participan:
  1. Unicéntrico
  2. Multicéntrico
  • Según la repercusión para el sujeto participante:
  1. Terapéutico: aportan un efecto terapéutico o proporcionan información para el paciente que se incluye en el estudio.
  2. No terapéutico: permiten obtener conclusiones que no son de empleo directo para el paciente.

A su vez los estudios con humanos son inevitables, ya que las propiedades farmacocinéticas y la toxicidad varían de una especia a otra, de los animales al hombre.

El informe Belmont (Departamento de Salud, Educación y Bienestar de los Estados Unidos, 1978, regulaciones para proteger a los sujetos humanos), los tres principios éticos fundamentales para usar sujetos humanos en la investigación son:

  • Respeto: a las personas protegiendo la autonomía y teniendo el cuenta el consentimiento informado.
  • Beneficiencia: maximizar los beneficios en el proyecto de investigación minimizando los riesgos para los sujetos de la investigación.
  • Justicia: usar procedimientos razonables, que se administran correctamente en términos de costo-beneficio.

En resumen después de “la catástrofe de la talidomida”, ante la preocupación por la seguridad de los medicamentos, surgen regulaciones éticas internacionales y se tomaron medidas para el uso adecuado de los medicamentos en la fase de evaluación.

  • los ensayos clínicos se establecen como una herramienta para demostrar la eficacia y seguridad en los nuevos fármacos.
  • se establecieron procesos para evitar efectos posteriores surgiendo lo que conocemos como FARMACOVIGILANCIA.

Semivida de un fármaco

Etiquetas

, , , , , , , , , , , , , , , ,

FARMACOS

Todos nos hemos tomado un medicamento ¿qué regula la dosis que nos tenemos que administrar cada cierto tiempo?

Es necesario establecer una terapéutica científica, controlando tres parámetros:

  • biodisponibilidad
  • velocidad de absorción
  • SEMIVIDA

La semivida de eliminación, semivida, hemivida o vida mitad es el tiempo necesario para que la cantidad del fármaco presente en el organismo o en la sangre se reduzca a la mitad, debido a los procesos de eliminación, es fundamental para establecer los intervalos de toma del fármaco.

La semivida  t1/2 es determinada por una relación entre la VD (distribución en todo el cuerpo después de la administración oral o parenteral) y el CL (aclaramiento del órganismo por vía hepática o renal).

T1/2 = ln2.VD / CL

El parámetro que queremos controlar por ejemplo la presión arterial, es la guía de la dosificación, lo que hay que plantearse es con que frecuencia y cual es la dosis óptima. Ya que los fármacos tienen una acción tóxica relacionada con la dosis y a la vez queremos alcanzar la máxima eficacia. Algunos fármacos tienen una pequeña acción tóxica relacionada con la dosis y la estrategia es de “dosis máxima”, para obtener la eficacia máxima, con dosis muy superior al promedio asegurando la eficacia y una acción prolongada como sucede con las penicilinas y bloqueantes B adrenérgicos.

Ahora cuando el fármaco es de alta acción tóxica como teofilina y digosina, tenemos un índice terapéutico estrecho entre la toxicidad y la falta de eficacia, las dosis deben ser calculadas cuidadosamente y se utiliza la estrategia de “nivel efector”, se elige una concentración deseada (efectora) del agente en plasma y se calcula una dosificación que permite alcanzar ese valor. Luego se miden las concentraciones del fármaco y se ajusta la dosificación según sea necesario para aproximarse a la concentración deseada. Para utilizar la estrategia de nivel efector, debe establecerse la concentración plasmática en estado de equilibrio (Cpee) o intervalo terapéutico entre dos límites:

  • el limite inferior del intervalo terapéutico: la concentración del fármaco que produce la mitad del máximo efecto terapéutico posible
  • el limite superior del intervalo terapéutico: esta fijado por la toxicidad del compuesto y no por su eficacia.

No solo la toxicidad es un parámetro a tener en cuenta en el diseño terapéutico del fármaco tambien la concentración plasmática y las concentraciones presentes en el sitio de acción.

El que sean fármacos con semividas cortas o semividas prolongadas nos marca un intervalo entre las dosificiaciónes diferentes.

Los fármacos de semivida Corta: desaparecen de la circulación en pocas horas con lo que la administración es reiterada a intervalos cortos de tiempo. Se desarrollan galénicas de liberación sostenida en el tubo digestivo o formulaciones de depósito para uso parenteral liberando el fármaco a una velocidad menor que a la cual se elimina.

Los fármacos de semivida Larga: se administra el fármaco en forma reiterada a intervalos regulares. La semivida se emplea para estimar el tiempo de espera para alcanzar el estado de equilibrio estacionario, con la amplitud de las concentraciones plasmáticas entre administraciones.

El estado de equilibrio estacionario se alcanzaría después de haber transcurrido 10 semividas, pero desde el punto de vista práctico se considera después de 5 semividas. Fármacos con semividas entre 8 y 12 horas, el estado de equilibrio estacionario se alcanza entre los dos y tres días. Los fármacos con mayores semividas, más de 24 horas, el tiempo de espera sería de 5 días, con lo cual se administra una dosis de carga inicial
para lograr un nivel plasmático desde la primera administración.

Para calcular la dosis de carga en fármacos con semivida superior a 24 horas, es fundamental el índice de acumulación de un fármaco o ratio accumulation (Ra). Corresponde a la relación del área bajo la curva al estado de equilibrio (ABCss) y el área bajo la curva obtenida tras la primera administración (ABC1)

Ra = ABCss/ ABC1

Si el intervalo entre dosis es igual a la semivida  el valor de Ra será de 2. Este valor de Ra es el factor que nos determina la corrección por el cual hay que multiplicar dosis de mantenimiento (DM) para estimar la dosis de carga (DC) que permite obtener las concentraciones en el estado de equilibrio estacionario a partir de la primera dosis.

DC = DM x Ra

La amplitud entre picos y valles entre límites de concentraciones tóxicas y terapéuticas logra reducirse a concentraciones plasmáticas incluidas dentro de la ventana terapéutica acortando el intervalo entre administraciones de 24 a 8 horas. En este caso la dosis diaria debe ser dividida en tres tomas.

La dosis de carga  (DC) en base a las concentraciones deseadas en el estado de equilibrio estacionario (Cpee) y distribución en equilibrio estacionario (Vdee)

DC= Vdee x Cpee / F

donde F (0-1) es la fracción biodisponible de la dosis administrada, factor de biodisponibilidad.

Resumiendo esta pequeña introducción a la SEMIVIDA t1/2, para fijar una dosis razonable es necesario controlar: F, CL y Vdee.

PK CURVE es una aplicación para el Iphone/ Ipad que permite visualizar y calcular C max, área bajo la curva y la semivida de un fármaco.

El enlace de descarga es: https:// itunes.apple.com/us/app/pk-curve/id442624535?mt=8